Antiviricos VIH: Tratamiento, Mecanismos de transmisión y Objetivos

Antiviricos VIH

Tto infecciones por virus: Farmacos antirretrovirales: Importante avance. Mejor pronostinco, menor incidencia, mayor supervivencia y calidad de vida. Epidemiologia: El SIDA fue descubierto en 1981, es una pandemia. Mecanismos de transmisión: a. Vía parenteral (trasfusiones, transplantes, sanitarios, drogadiccion..). b. Via sexual. c. Trasmision madre a hijo en parto. Patogenia: Deficit progresivo cuantitativo y cualitativo linfocitos Th colaboradores o CD4 (inmunodeficiencia). Aparición de infecciones oportunistas. Clasificacion: a. Categoria clinica A: Infección asintomática por VIH. b. Categoria clinicaB: Infección sintomática, manifestada por candidiasis vulvovaginal u orofaríngea. (fiebre y diarrea durante mas de 1 mes). c. Categoria clinica C: Manifestada por candidiasis esofágica, traqueal o bronquial. Cáncer de cérvix invasivo, retinitis por CMV, neumonía por Pneumocystis carinii (jirovenci), toxoplasmosis cerebral, sarcoma de Kaposi, M tuberculosis, neumonía recurrente (> 2 episodios/año). Objetivos: Importante la adherencia al tto para el exito. Objetivo virológico: supresión máxima y prolongada carga viral. Inmunológico: reestablecimiento y/o conservación función inmunológica. Clínico: mejoría calidad vida y disminución morbilidad y mortalidad. Epidemiológico: reducir transmisión. Factores relacionados: a. Paciente: Cumplimiento. b. Equipo asistencial (médico, enfermería y farmacia): Confianza, Confidencialidad, Accesibilidad, Continuidad, Flexibilidad.

Tratamiento

Tratamiento: Complejo, los eeaa disminuyen adherencia. Clasificacion: En función diana (fase del ciclo) VIH, seis grupos farmacológicos:

1.

Unión: El VIH se une al receptor de superficie CD4+ y su cubierta se fusiona con la membrana. a. Inhibidores entrada (Inhibidores del correceptor CCR5). Maraviroc: Perfil seguridad bueno. No eeaa. Solo uso en VIH cepa determinada definida genotipicamente. b.Inhibidores fusión: Enfuvirtide: Admin subcutanea en abdomen, y muslos y brazos. EEaa: Reaccion local inyeccion. Abacavir, emtricitabina, didanosina, lamivudina, estavudina, zidovudina, tenofovir, análogo nucleótido.

2.

Transcripción inversa: El VIH contiene sus genes en cadenas de ARN, sera necesaria conversion a ADN proviral. a. Inhibidores transcriptasa inversa análogos nucleósidos/nucleótidos ITIAN: Abacavir: Alcohol aumenta su concentracion plasm. R hipersensibilidad mortal. El alelo HLA supone sintomas gripales. Retirar y no reintroducir. Emtricitabina, Lamivudina, Tenofovir (actividad VHB). Didanosina: En medio H+ pierden BD, tomar en ayunas o despues de comidas. No primera linea por eeaa. Zidovudina: Efectos adversos (Anemia, neutropenia, Pigmentación uñas). No primera linea por eeaa. b. Inhibidores TI no análogos ITINAN o NN: Efavirenz: teratógeno (categoría D). Eeaa (alteraciones SNC, disminucion concentracion, exantema cutaneo y cambios de humor). Para disminuir eeaa SNC administrar al acostarse. Nevirapina: Precaución en IH. Eeaa (Hepatotoxicidad grave, exantema cutaneo, ojo hipersensibilidad). No aprobaa para la EMA como tto de inicio. Etravirina: Administrar con alimentos o bebida energética. No aprobada por ema para tar de inicio. Rilpivirina: Contraindicado uso concomitante inhibidores bomba protones. Administrar con comidas.

3.

Integración: El ADN proviral es transportado al núcleo y se integra en el ADN celular mediante la integrasa viral. a. Inhibidores integrasa: Aprovados para TAR de inicio. Pocas resistencias. Raltegravir, elvitegravir y dolutegravir.

4-5

Transcripcion y traduccion: Una vez que el material genético del VIH se encuentra dentro del núcleo celular, dirige a la célula para producir nuevos VIH.

6.

Ensamblaje viral: La enzima proteasa corta las proteinas en mas pequeñas, se ensamblan y se desprender de la celula huesped. a. Inhibidores proteasa IP: Generalidades (metabolismo hepatico, interacciones cyp450, comidas energeticas aumentan absorcion, requiere ajuste dosis en IH, riesgo producir hiperglicemia, hiperlipidemia y lipodistrofia). Se administran junto inhibidores del cyp450 para potenciar el efecto. Usados en TAR inicio, solo se pueden usar IP cuando van con dosis bajas de ritonavir o darunavir. Atazanavir (preferido TAR ini), eeaa (hiperbilirrubinemia e ictericia, prolongacion intervalo PR, ojo pacientes arritmias). Fosamprenavir. Lopinavir (peor perfil toxicidad, muchas diarreas y nauseas, no de eleccion). Saquinavir. Darunavir (preferido TAR ini), pocos eeaa y buen perfil seguridad lipidico. Tipranavir. Ritonavir: Solamente como potenciador de los otros IP a dosis bajas. Peor perfil toxicidad, muchas diarreas y nauseas, no de eleccion. Indinavir, nelfinavir (ya no se utilizan por su toxicidad). Gener

7.

Salida viriones.

Antiviricos No VIH

Los virus son DNA o RNA empaquetados por proteínas, capaces de penetrar células del huésped y replicarse. Los antivirales (ATV) son mas complejos que los ATB, tambien pueden afectar al huesped. Suelen tener margen terapeutico muy estrecho. Se dispone de fármacos activos frente a VHS, VVZ, CMV, VIH, GRIPE, VRS, VHB, VHC, fiebre de Lassa, papilomavirus, virus Haantan y Machupo.
Clasificacion: 1. Análogos de nucleósldos: 1.a: Activos frente a herpesvirus: Aciclovir, cidofovir, famciclovir, ganciclovir, valaciclovir, valganciclovir, brivudina. 1.b: Amplio espectro: ribavirina. 2. Análogos de pirofosfatos: foscarnet. 3. Adamantanos: amantadina. 4. Análogos del ácido siálico: Zanamivir y oseltamivir. Peramivir. 5. Interferones:interferon alfa. 6. TAR: Terapia antirretroviral VIH.

Tratamiento de las infecciones

: 1. Infecciones por herpesvirus. Tipos: a. VHS-1,VHS-2: Causa herpes genital y labial. Tto eleccion con Aciclovir (IV, VO, top), o famciclovir o valaciclovir. Tto alternativo foscarnet. b. Citomeqalovirus (CMV): En infeccion intrauterina o importunistas en inmunodeprimidos (VIH..). Produce retinitis, neumonia y gastroenteritis. Tto eleccion con gaciclovir, alternativo el foscarnet. c. Virus de Epstein Barr (VEB):mononucleosis infecciosa (linfocitosis atipica). HHV-6: causante del exantema súbito. HHV-8: asociado al sarcoma de Kaposi. Tto alternativo foscarnet. d. Virus Varicela Zoster (VVZ): causa varicela y herpes zoster. Tto eleccion con aciclovir o famciclovir o velaciclovir.

Farmacos: a. Aciclovir: Afecta a fase replicacion del virus. Sufre fosforilacion por timidín-cinasa (TK) viral en la cel infectada y luego por dos enzimas celulares da su forma activa> Escasa toxicidad, solo se acumula en cel infectadas. Mecanismo: El aciclovir trifosfato (forma activa) inhibel la replicación por tres vías: 1. Inhibición no competitiva ADN polimerasa viral. 2. Inhibición competitiva ADN polimerasa viral por competencia con desoxiguanosina trifosfato, bloqueando elongación de la cadena. 3. Actuando como terminador de cadena. Indicaciones y dosificación: 1. Herpes labial: 200 mg, 5 veces/dia VO o tópico. 2. Herpes genital: 400 mg/8h VO. 3. Queratoconjuntivitis: tópico ( también idoxuridina topica). 4. Enfermedad mucocutánea en inmunodeprimidos: 400 mg, 5 veces/dia VO o 5 mg/Kg/8h IV.

b. Valaciclovir: Derivado del aciclovir. BD superior oral. Profarmaco con mecanismo y Pk como aciclovir. c. Famciclovir: Análogo acíclico guanosina. Se fosforila por la TK viral y, mediante enzimas celulares, es transformado posteriormente en su forma activa, el penciclovir trifosfato, que inhibe ADN polimerasa viral. 

d. Brivudina: Análogo timidina. Efecto mas potente contra VVZ que aciclovir. Bloquea acción ADN polimerasa inhibiendo replicación viral.

e. Ganciclovir: Análogo nucleótido 2'-desoxiguanina. Muy eficaz, activo frente al virus herpes simple (VHS) tipo 1 y 2, citomegalovirus(CMV), virus varicela zóster, (VVZ), virus Epstein-Barr, (VEB) y virus herpes humano tipo 6 (VHH-6). Administración parenteral, Importantes eeaa hematológicos (neutropenia, trombopenia y anemia).

f. Valganciclovir: Profármaco del ganciclovir (transformacion en met hepatico) con BD oral mayor. Administración oral junto alimentos. 900mg oral conc equivalentes a 5 mg/kg ganciclovir IV. Mecanismo: Se fosforila (Tk viral o proteinkinasa) en la cel infectada a ganciclovir trifosfato y luego se fosforila 2 veces mas (enzimas celulares) a su forma activa. Indicacion: Inmunodeprimidos como con sida. CI en Sida tratado con zidovudina. 

g. Foscarnet: Análogo pirofosfato: sal trisódica (fosfonoformato). Amplio espectro: Activo frente a VHS, VVZ, VEB, CMV (incluido resistente a ganciclovir), virus de la hepatitis, de la influenza y VIH. Administración parenteral. Mecanismo: No requiere fosforilacion. Impide elongacion ADN bloqueando ADN polimerasa viral de forma no competitiva. Indicacion: Alternativa a Ganciclovir en tto CMV inmunodeprimidos. También como alternativa a VHS y VVZ resistentes a aciclovir.

h. Cidofovir: Análogo nucleótido monofosfato citosina. Espectro: Presenta actividad frente a VHS tipos 1 y 2, VVZ, CMV (incluyendo cepas resistentes a ganciclovir y foscarnet, 10 veces mas que ganciclovir), VEB y papilomavirus humanos. Alta toxicidad (insuficiencia renal reversible dosis-dependiente), prevenir con probenecid oral antes y despues de la infusion. Reduce eliminacion renal farmacos. Mecanismo: Su forma cidofovir bifosfato activa inhibe ADN polimerasa viral, también puede actuar como terminador desestabilizando el ADN.

2. Infecciones por influenzavirus (virus gripe). Tipos: A, B y C. La A dificil tto por variabilidad antigenica elevada. La vacuna inactivada, indicada en ancianos como profilaxis, enfermos cardiovasculares, personal sanitario...

a. Amantadina: Agonista dopaminérgico, uso tto parkinson. Adamantano: aminas cíclicas sintéticas impiden acceso ARN viral a la celula bloqueando canal ionico proteico. Sólo son activas frente influenza tipo A, B posee proteína distinta. Se utilizan en profilaxis y tratamiento precoz (20h).>Uso limitado por eeaa SNC y resistencias. No interfiere con vacuna gripe.

b. Zanamivir, oseltamivir: Análogos ácido siálico. Inhibidores neuraminidasa (enzima superficie virus) que permite propagacion. Tto influenza tipo A, B y la H1N1 (cerdo). No interfiere con la vacuna de la gripe.

c. Peramivir (iv): Nuevo inhibidor neuraminidasa, profilaxis y tto precoz gripe. Ausencia reactividad cruzada.

d. Palizumab: Anticuerpo monoclonal conta glicoproteína F superficie del virus. Eeaa poco frecuentes (aumento ALt o trombocitosis).

3. Virus respiratorio sincitial (VRS). Farmacos: Ribavirina: Nucleósido análogo guanosina. Amplio espectro. Se convierte por fosforilacion en forma activa. Inhibe replicación VRS, influenza A y B, parainfluenza, adenovirus, algunos togavirus (rubéola), bunyavirus y arenavirus. También acción in vitro frente VHB, virus de hepatitis C (VHC) y VIH. Indicacion: Vía inhalatoria: tratamiento precoz gripe (24h),>oral: tratamiento hepatitis crónica por VHC junto PEG-INF / IP.

4. Virus hepatitis. a. Hepatitis A (+VHE): Se transmite por vía fecal-oral y tiene clínica leve (ictericia), incluso inexistente (VHE mucho más grave, incluso mortal. Es la principal diferencia con VHA. No hay en España). No cronifica nunca, pronóstico bueno. Tto sintomático.

b. Hepatitis B: Se transmite por vía parenteral, sexual y perinatal. Cronifican 1-10% de los casos (cirrosis hepática, hepatocarcinoma). El VHB es prooncogenico, puede producir hepatocarcinoma. Estrategias terapéuticas: 1. Profilaxis preexposición (grupos riesgo): vacunación. 2. Profilaxis postexposición (recién nacido madre infectada, exposición accidental): vacuna + inmunoglobulina específica.

Tratamiento: VHB. Objetivo erradicar virus, si no se puede se suprime la replicacion. Tto individualizado segun caracteristicas paciente, resistencias a antiviricos. 1. Eleccion: entecavir 0,5-1 g/día o tenofovir 300 mg/día en pautas largas hasta seroconversión HBeAg y negativización ADN-VHB o indefinidamente el HBeAg negativo. 2. Alternativas (En hepatitis crónica): Adefovir, lamivudina o telbivudina. En algunos pacientes interferón pegilado alfa-2a 6- 12 meses. En pacientes VIH pautas combinadas tenofovir con lamivudina o emtricitabina.

a. Entecavir: Análogo 2'deoxiguanosina con conversión a forma activa 5'trifosfato en el interior de la cél. Administrar hora antes de las comidas, eliminacion renal ajustar dosis. Indicacion: Resultados similares a telbivudina, junto al TDF eleccion en tto HCB tanto HBeAg positivo como HBeAg negativo.

b. Tenofovir: Análogo acíclico nucleótidos. Util en VIH, VHB (incluso cepas salvajes o resistentes a LAM). Inhibe polimerasas VHB, se incorpora a la cadena y provoca terminacion. Eliminacion renal. Seguro y eficaz. Tasa de resistencias a VHB nula.

c. Lamivudina: Admin oral. Analogo nucleosido inhibe sintesis ADN viral. Buena tolerancia, aparicion resistencias a LAM. Uso en cirrosis hepatica descompensada.

d. Adefovir dipivoxil: Analogo nucleotido, profarmaco adefovir. Inhibe ADN polimerasa y transcriptasa inversa VHB. Administracion oral. Seguro y efica. Eliminacion renal, controlar dosis. Util en VHB con resistencia a LAM. Normaliza transaminasas.  

e. Telbivudina: Análogo timidina inhibe ADN polimerasa en su forma telbivudina-5'-trifosfato. Bien tolerada, pocos eeaa. Tto 1 año negativiza VHB en muchos pacientes.

f. Interferon alfa: Casi no se utiliza para hepatitis B. Admin subcutanea. Inmodulador con efectos antivirales, logra seroconversion HBeAg en 1/3. 1° IFN alfa recombinante (3 dosis/sem). Actualmente: PEG-IFN (1 dosis/sem): pegilación aumenta vida media.

5. Virus VIH.

c. Hepatitis C (VHC): Principal causa de cirrosis y muerte asociada a enfermedad hepática. Transmisión parenteral (transmisión sexual y perinatal muy infrecuente). La mayor parte de los casos cronifican.

El VHC es un virus de la familia Flaviviridae (género epacivirus).

Estructuralmente presenta una cubierta lipoproteica, cápside y una única molécula de ARN monocatenario de 9.600 pares de bases.

Hasta la fecha se han descrito 7 genotipos (1-7) distintos y 67 subtipos cuya diferenciación tiene implicaciones pronósticas y terapéuticas.

Tratamiento:

El objetivo del tratamiento es erradicar por completo el VHC del organismos previene la progresión de la enfermedad hepática, reduce el riesgo de hepatocarcinoma, complicaciones extrahepáticas Y la necesidad de trasplante hepático

RVS (Respuesta Viral Sostenida): la ausencia de ARN VHC en sangre 6 meses después de haber finalizado el tratamiento  se ha confirmado que la RVS se correlaciona con la desaparición del VHC en más del 99% de los casos (parámetro evaluador del tratamiento por excelencia)

Todos los pacientes con infección son candidatos a recibir tratamiento.

Las únicas excepciones son aquellos enfermos con una esperanza de vida limitada, los que presenten alguna contraindicación formal y de forma fundamental los que manifiesten su negativa de forma voluntaria.

Se considera prioritario el tratamiento en los pacientes con un grado avanzado de fibrosis (METAVIR F3-F4) y especialmente aquellos con cirrosis, sobre todo si se encuentran en lista de espera de trasplante.

a. IFN-α + ribavirina:

Han sido los únicos fármacos disponibles contra el VHC durante 20 años.

En el genotipo 1, el más frecuente en nuestro medio, obtienen una tasa de RVS entre el 40-50%

En los genotipos 2 y 3 la tasa de RVS es del 70-80% Desde hace 5 años y sobre todo este último, se ha producido un cambio drástico en el tratamiento: grandes avances en el conocimiento de los mecanismos moleculares implicados en el ciclo celular del virus  desarrollo de una nueva familia de fármacos: antivirales de acción directa (AAD): bloquean proteínas virales de forma selectiva y dirigida.

Gracias a combinaciones de estos fármacos, entre los que puede estar incluido o no el interferón-a, los ensayos clínicos más recientes obtienen una tasa de respuesta viral sostenida superior al 90% en la gran mayoría de los pacientes.

b. Peg-interferon: Adición de una molécula de polietilenglicol a IFN  vida media más larga y farmacocinética más favorable  administración de una sola dosis semanal.

2 tipos de PEG-IFN:(sin evidencia de superiorida de de uno u otro)

PEG-IFN alfa-2 a: molécula ramificada de polietilenglicol (40 kD). No precisa un ajuste de dosis en función del peso (180g/semana)

PEG-IFN alfa-2 b: cadena lineal y de menor peso molecular (12 kD). Requiere ajuste por peso corporal.

Efectos adversos muy frecuentes (casi el 100% sufre alguno)

Cuadro pseudogripal entre las 2 y 12 h posteriores a la administración en prácticamente todos los pacientes: premedicación con paracetamol

Pérdida de peso, leucopenia, trompopenia, alteraciones neuropsiquiátricas, alteraciones endocrinas.

c. Ribavirina:

Las dosis de la ribavirina se ajustan en función del genotipo y del peso

Pacientes con genotipo 2-3: 800 mg/día (excepto algunos pacientes con factores de mal pronóstico en los que se ajustará al peso).

Pacientes con genotipo 1 y 4: ajustar la dosis al peso

Menos de 75 kg: 1.000 mg/día

Más de 75 kg: 1.200 mg/día.

Efectos adversos poco frecuentes excepto ANEMIA hemolítica pero en la mayoría de los pacientes es leve, y sólo en un 5% es clínicamente significativa (

Ambos fármacos toxicidad hematológica: podrá ser necesario reducir la dosis de PEG-IFN y/o de ribavirina ± factores estimuladores de colonias de granulocitos (G-CSF) ± Eritropoyetina (EPO).

La combinación IFN- con RBV presenta eficacia limitada y un perfil extremadamente malo de efectos adversos, pero a pesar de ello sigue apareciendo como un tratamiento de primera línea en las guías de práctica clínica. ¿Cuál crees que puede ser el motivo? La razón es el precio, los nuevos son mucho más caros. Los tratamientos combinados con los nuevos son más caros.

d. Antivirales de acción directa (AAD)

En el año 2011 se comercializaron los dos primeros AAD, boceprevir y telaprevir, dos inhibidores de la proteasa (IP) cuyo uso está ya "obsoleto".

Desde entonces se han desarrollado nuevas moléculas con un perfil de eficacia, tolerabilidad y seguridad muy superiores a éstos (y al tratamiento convencional)

Muchos de ellos ya están en el mercado español.

Su clasificación se corresponde con el ciclo celular del virus

LAS ACTIVIDADES DE VHC SON MATERIA DE EXAMEN

Explica brevemente el ciclo celular del VHC

El virus se queda en el hepatocito, entra en la célula, dentro del citoplasma el genoma virico se divide en 3 poliproteinas estructurales y 7 no estructurales. Todas la estructurales usan la replicación de la célula por diferentes enzimas que sale un ARN – y pasa a ARN+ y sale el nuevo virus.

1 entra en el hepatocito por endocitosis

2 el ARN viral se libera al citosol y sufre un proceso de traducción en los ribosomas de la membrana del retículo endoplasmático riguroso, originando un único polipéptido

3 la escisión de este polipéptido da lugar a 10 proteínas virales que se clasifican en 2 grandes grupos: estructurales y no estructurales. Las proteínas no estructurales juegan un papel fundamental en la replicación del virus.

Expón las dianas farmacológicas y cita los fármacos relacionados cada mecanismo de acción

Interferon 

Ribavirina

Telaprevir: Telaprevir is a NS3-4A protease inhibitor that competes with the substrate, NS5A/5B, and targets the substrate-binding site, the serine residue of the protease’s catalytic triangle (Figure 5b and 6b). Upon binding to the protease, the ∂-ketomide (ketone and amide group of telaprevir) forms a reversible covalent linkage with Ser-139 (Figure 6d). Because of this mechanism, telaprevir is often referred to as an ∂-ketomide-based “serine trap” inhibitor.

Inhibidores de proteasa: Boceprevir, teloprevir. En España tenemos…

e. Inhibidores proteasa:

En 2011 se comercializaron 2 inhibidores de proteasa (IP) para el tratamiento en combinación con interferón pegilado y ribavirina •/ Boceprevir (BOC) •/ Telaprevir (TEL)

Se administran por vía oral

Prácticamente no se utilizan y únicamente se ha aprobado su uso en combinación con IFN-a y RBV para el genotipo 1.

Sus principales desventajas son su posología (2-3 tomas al día) y la tasa de efectos adversos.

Efectos adversos principales: eritema cutáneo e incremento de la anemia

SIMEPREVIR, (FALDEPREVIR): IP DE SEGUNDA GENERACIÓN: MEJOR POSOLOGÍA (1/DÍA vo) Y MEJOR PERFIL DE SEGUIRIDAD

RA; rash, prurito, nausea y elevacion de la bilirrubina que revierte con el cese del farmaco y no parece representar daño hepatico

f. Inhibidores proteinaNS5A:

Daclatasvir, ledipasvir y ombitasvir.

Son fármacos generalmente bien tolerados.

La principal limitación que presentan es su baja barrera genetica  VHC puede hacerse resistente con tan solo unas pocas mutaciones en su genoma  siempre deben utilizarse en combinación con otros IP de segunda generación, IFN-/RBV o con inhibidores de la NS5B

g. Inhibidores proteína NS5B:

Se subdividen en dos grupos con diferentes propiedades estructurales y farmocinéticas:

Inhibidores análogos de los nucleos(t)idos: SOFOSBUVIR

Inhibidores no análogos de los nucleos(t)idos: DASABUVIR

Su uso en combinación con otros AAD ya se encuentra en las recomendaciones de las guías de práctica clínica

Existen comercializados fármacos con varios principios activos. Enumera algún ejemplo:

Harvoni: combina los mecanismos de las proteínas NS5a yNS5b. es sofosbuvir y ledipasvir.

VieKirax: ombitasvir, paritaprevir y ritonavir (inhibidor de la proteasa del virus del VIH)

PAUTAS ACTUALES DE TRATAMIENTO

d. Hepatitis D (VHD):

Virus defectivo que depende del VHB para su replicación (coinfección B + D)

La vacuna de la hepatitis B también protege del VHD

Hepatitis F y G: Su aparición es reciente  no se conoce mucho sobre ellas