Farmacología del Sistema Nervioso Central: Anestésicos, Benzodiacepinas, Antidepresivos y Más

Anestésicos Generales Inhalatorios: Coeficientes de Partición y CAM

Se describen los principales parámetros que definen la farmacocinética y farmacodinamia de los anestésicos generales inhalatorios.

Coeficiente de Partición Sangre/Gas

• Expresa la solubilidad relativa del anestésico en sangre en comparación con el aire alveolar.
• Alto coeficiente (↑ CP): Indica que el fármaco es muy soluble en sangre. Esto resulta en una inducción y recuperación anestésica más lentas, ya que se necesita saturar la sangre antes de alcanzar el equilibrio con el cerebro.
• Bajo coeficiente (↓ CP): Indica que el fármaco es menos soluble en sangre. Esto permite una inducción y recuperación anestésica más rápidas, al alcanzarse más rápidamente el equilibrio entre alvéolo, sangre y cerebro.

Coeficiente de Partición Lípido/Gas (o Aceite/Gas)

• Se relaciona directamente con la liposolubilidad del anestésico.
• Alto coeficiente (↑ CP): Indica que el fármaco es muy liposoluble. Atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica (BHE) y se correlaciona con una mayor potencia anestésica.
• Bajo coeficiente (↓ CP): Indica que el fármaco es menos liposoluble. Atraviesa con más dificultad la BHE y se correlaciona con una menor potencia anestésica.

Concentración Alveolar Mínima (CAM)

• Es la concentración mínima de anestésico en el aire alveolar (a 1 atmósfera) que inhibe la respuesta motora a un estímulo doloroso estándar (ej. incisión quirúrgica) en el 50% de los pacientes.
• Se utiliza como medida de la potencia del anestésico inhalatorio.
• CAM pequeña: Se necesita menor concentración para lograr el efecto anestésico, indicando que el fármaco es muy potente.
• CAM grande: Se necesita mayor concentración para lograr el efecto anestésico, indicando que el fármaco es poco potente.
• Existe una relación inversa entre la liposolubilidad (Coeficiente Lípido/Gas) y la CAM: a mayor liposolubilidad, menor CAM (mayor potencia).

Benzodiacepinas: Mecanismo, Clasificación e Interacciones

Mecanismo de Acción

Las benzodiacepinas actúan potenciando la acción del neurotransmisor inhibidor GABA (ácido gamma-aminobutírico). Se unen a un sitio específico en el complejo receptor GABA_A, aumentando la afinidad del GABA por su propio sitio de unión. Esto incrementa la frecuencia de apertura de los canales de ion cloruro (Cl^-) asociados al receptor. La mayor entrada de Cl^- a la neurona provoca hiperpolarización de la membrana celular, dificultando la excitación neuronal y produciendo una depresión general del Sistema Nervioso Central (SNC). Este mecanismo es responsable de sus efectos:

• Ansiolítico
• Hipnótico-Sedante
• Miorrelajante
• Anticonvulsivante

Clasificación y Ejemplos

Las benzodiacepinas se pueden clasificar según la duración de su efecto o su uso principal:

Según Duración del Efecto:

• Larga duración: Ej. Diazepam, Nitrazepam
• Duración intermedia: Ej. Midazolam, Temazepam
• Corta duración: Ej. Lorazepam, Triazolam

Según Uso Principal (aunque muchas tienen múltiples indicaciones):

• Ansiolíticas: Ej. Diazepam, Lorazepam. Otros ansiolíticos no benzodiacepínicos incluyen agonistas de receptores de serotonina (Buspirona, Ondansetrón) y otros fármacos como Propranolol o algunos antidepresivos.
• Hipnóticas: Ej. Lorazepam, Triazolam, Temazepam, Nitrazepam. Otros hipnóticos incluyen fármacos no benzodiacepínicos que actúan sobre el receptor GABA (Zopiclona, Zolpidem), barbitúricos, antihistamínicos sedantes (Difenhidramina) e hidrato de cloral.

La elección del fármaco específico depende de la indicación y la duración de acción deseada.

Interacciones Farmacológicas

Es crucial evitar la coadministración de benzodiacepinas con otros depresores del SNC, ya que pueden potenciar peligrosamente sus efectos sedantes y depresores respiratorios. Ejemplos importantes incluyen:

• Alcohol: Aumenta significativamente la sedación y el riesgo de depresión respiratoria.
• Barbitúricos: Potenciación de efectos depresores sobre el SNC.
• Antihistamínicos H1 de primera generación (sedantes): Aumentan la somnolencia y sedación.
• Opioides: Combinación con alto riesgo de sedación profunda, depresión respiratoria, coma y muerte.
• Otros fármacos como antipsicóticos, algunos antidepresivos y relajantes musculares.

Antidepresivos: Mecanismos y Fisiopatología

La hipótesis monoaminérgica de la depresión sugiere que esta se relaciona, en parte, con un déficit funcional de neurotransmisores como la serotonina (5-HT) y la noradrenalina (NA) en ciertas áreas del cerebro.

Los fármacos antidepresivos actúan aumentando la disponibilidad de estas monoaminas en el espacio sináptico a través de diversos mecanismos:

• Inhibición de la recaptación: Bloquean las bombas de transporte que reintroducen la 5-HT y/o la NA desde la sinapsis hacia la neurona presináptica (Ej. ISRS, IRSN, tricíclicos).
• Inhibición de la degradación: Bloquean enzimas como la MAO (monoaminooxidasa) que metabolizan la 5-HT y la NA dentro de la neurona presináptica (Ej. IMAO).
• Bloqueo de receptores presinápticos inhibidores: Antagonizan receptores como el α₂-adrenérgico presináptico, que normalmente frena la liberación de NA (y a veces 5-HT). Su bloqueo aumenta la liberación de estos neurotransmisores (Ej. Mirtazapina).

Al aumentar los niveles sinápticos de serotonina y/o noradrenalina, se busca restaurar la neurotransmisión normal y aliviar los síntomas depresivos.

Advertencia: Un aumento excesivo de la actividad serotoninérgica (por ejemplo, por combinación de fármacos serotoninérgicos o dosis muy altas) puede desencadenar un síndrome serotoninérgico, una condición potencialmente grave.

Fármacos Utilizados en la Preanestesia

La medicación preanestésica se administra antes de la anestesia general para:

• Reducir la ansiedad (ansiolisis)
• Producir sedación
• Inducir amnesia
• Aliviar el dolor (analgesia)
• Disminuir secreciones de la vía aérea
• Prevenir reflejos indeseables

Los grupos de fármacos comúnmente utilizados incluyen:

• Analgésicos: Principalmente opioides (ej. Morfina, Fentanilo) para controlar el dolor preexistente o anticipado. A menudo se combinan con AINES (Antiinflamatorios No Esteroideos) para potenciar la analgesia.
• Ansiolíticos/Sedantes: Las benzodiacepinas (ej. Diazepam, Midazolam) son muy usadas para reducir la ansiedad y el miedo a la operación, y producir sedación y amnesia. Neurolépticos con acción sedante como el Droperidol también se han utilizado por su efecto antiemético y sedante, aunque su uso ha disminuido por posibles efectos adversos.
• Anticolinérgicos: Como la Atropina, se usan para disminuir las secreciones salivales y bronquiales, facilitando la intubación y el manejo de la vía aérea, y para prevenir la bradicardia refleja.

Tratamiento Farmacológico de la Enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson se caracteriza por un déficit progresivo de dopamina en los ganglios basales, especialmente en la sustancia negra, debido a la degeneración de las neuronas dopaminérgicas.

La dopamina como tal no puede administrarse directamente porque no atraviesa eficazmente la barrera hematoencefálica (BHE). Por ello, el tratamiento se basa en fármacos antiparkinsonianos que aumentan la actividad dopaminérgica central.

Combinación Levodopa + Carbidopa + Entacapona

La Levodopa (L-dopa) es el precursor metabólico de la dopamina y sí puede atravesar la BHE. Una vez en el cerebro, se convierte en dopamina, supliendo el déficit existente.

Sin embargo, si se administra sola, la Levodopa es metabolizada extensamente en la periferia (fuera del cerebro) por dos enzimas principales:

1. LAAD (L-aminoácido aromático descarboxilasa): Convierte la Levodopa en dopamina en la periferia. Esta dopamina periférica no llega al cerebro y causa efectos secundarios (náuseas, vómitos, hipotensión).
2. COMT (Catecol-O-metiltransferasa): Metiliza la Levodopa a 3-O-metildopa (3-OMD) en la periferia, un metabolito inactivo que compite con la Levodopa por el transporte a través de la BHE.

Para optimizar el tratamiento y minimizar efectos adversos, la Levodopa se administra conjuntamente con:

• Carbidopa (o Benserazida): Es un inhibidor de la LAAD periférica (ILAAD). No atraviesa la BHE, por lo que inhibe la conversión de Levodopa a dopamina solo fuera del cerebro. Esto permite que más Levodopa llegue intacta al SNC y reduce significativamente la dosis necesaria de Levodopa y los efectos secundarios periféricos.
• Entacapona (o Tolcapona): Es un inhibidor de la COMT periférica (ICOMT). Al inhibir la COMT, reduce la degradación periférica de Levodopa a 3-OMD, aumentando la biodisponibilidad de Levodopa y prolongando su efecto en el cerebro.

En resumen: La Carbidopa protege a la Levodopa de la LAAD periférica, y la Entacapona la protege de la COMT periférica. Esta triple combinación maximiza la cantidad de Levodopa que alcanza el cerebro y mejora el control de los síntomas parkinsonianos.

Fases del Tratamiento (Ejemplo General):

• Fase inicial: Levodopa + ILAAD (Carbidopa/Benserazida).
• Fase intermedia: Se puede añadir un agonista dopaminérgico y/o un IMAO-B (ej. Selegilina).
• Fase avanzada: Ajustes de dosis, añadir ICOMPT (Entacapona), controlar fluctuaciones motoras.
• Fase final: Tratamiento paliativo y manejo de complicaciones.

Psicosis, Antipsicóticos y Síntomas Extrapiramidales (SEP)

Un paciente en tratamiento para la psicosis que desarrolla síntomas extrapiramidales (similares al parkinsonismo: rigidez, temblor, lentitud de movimientos) plantea las siguientes cuestiones:

a. ¿Qué fármaco antipsicótico podría estar tomando?

Es probable que esté tomando un antipsicótico típico (o de primera generación), que son potentes antagonistas de los receptores de dopamina D2. Ejemplos comunes incluyen:

• Haloperidol
• Clorpromazina

Los antipsicóticos atípicos (o de segunda generación) tienen menor afinidad por los receptores D2 y/o actúan sobre otros receptores (ej. serotonina), por lo que generalmente causan menos SEP.

b. ¿Por qué se producen estos síntomas?

La psicosis se asocia a menudo con una hiperactividad de la vía dopaminérgica mesolímbica en el cerebro. Los antipsicóticos típicos actúan bloqueando los receptores D2 para reducir esta hiperactividad.

Sin embargo, estos fármacos también bloquean los receptores D2 en otras vías cerebrales, como la vía nigroestriada, que es crucial para el control motor. El bloqueo dopaminérgico en esta vía provoca un desequilibrio similar al que ocurre en la enfermedad de Parkinson (donde hay déficit de dopamina), dando lugar a los síntomas extrapiramidales (SEP).

Es interesante notar la relación opuesta entre psicosis y Parkinson a nivel dopaminérgico: la psicosis se asocia a un exceso funcional de dopamina (en ciertas vías), mientras que el Parkinson se debe a un déficit. Por ello:

• El tratamiento de la psicosis (con antagonistas D2) puede inducir síntomas parkinsonianos (SEP).
• El tratamiento del Parkinson (aumentando la dopamina) puede inducir síntomas psicóticos. Si esto ocurre, a veces se requiere un antipsicótico con bajo riesgo de SEP, como la Clozapina.

c. ¿Qué solución podría tener?

El manejo de los SEP inducidos por antipsicóticos puede incluir:

• Reducción de la dosis del antipsicótico, si es posible.
• Cambio a un antipsicótico atípico, que generalmente tienen menor riesgo de SEP.
• Administración de fármacos anticolinérgicos centrales (considerados un tipo de antiparkinsoniano sintomático), como el Biperideno, que ayudan a restaurar el equilibrio entre dopamina y acetilcolina en la vía nigroestriada.

Fármacos Antiepilépticos: Grupos y Mecanismos

La epilepsia se caracteriza por una hiperexcitabilidad neuronal. Los fármacos antiepilépticos (FAE) actúan para reducir esta excitabilidad mediante diversos mecanismos:

Principales Mecanismos de Acción:

1. Inhibición de los canales de Sodio (Na⁺) voltaje-dependientes: Reducen la capacidad de las neuronas para disparar potenciales de acción a alta frecuencia. Actúan preferentemente sobre canales inactivados, lo que los hace más efectivos en focos epileptógenos.
2. Inhibición de los canales de Calcio (Ca²⁺) tipo T: Estos canales son importantes en las neuronas talámicas y están implicados en las crisis de ausencia. Su bloqueo reduce la actividad neuronal oscilatoria. (Nota: Otros tipos de canales de Ca²⁺ también pueden ser dianas).
3. Potenciación de la función del GABA: Aumentan la neurotransmisión inhibidora mediada por GABA, ya sea facilitando la unión del GABA a su receptor (ej. benzodiacepinas, barbitúricos), inhibiendo su recaptación o inhibiendo su degradación (ej. Vigabatrina).
4. Inhibición de los receptores de Glutamato: Reducen la neurotransmisión excitadora mediada por el glutamato, bloqueando sus receptores (ej. AMPA, NMDA).

Grupos y Ejemplos:

• Inhibidores de los canales de Na⁺: Fenitoína, Carbamazepina, Ácido Valproico (también actúa por otros mecanismos), Lamotrigina.
• Inhibidores de los canales de Ca²⁺ (Tipo T principalmente para ausencias): Etosuximida. Otros como Gabapentina y Pregabalina actúan sobre subunidades α2δ de otros canales de Ca²⁺.
• Potenciadores de la función del GABA: Fenobarbital, Benzodiacepinas (Diazepam, Lorazepam, Clobazam), Vigabatrina, Tiagabina, Ácido Valproico.
• Inhibidores de los receptores de Glutamato: Felbamato, Topiramato (también actúa sobre canales de Na⁺ y GABA), Perampanel.

Generaciones de Fármacos Antiepilépticos (Clasificación Histórica):

• 1ª Generación: Fenobarbital, Fenitoína.
• 2ª Generación: Carbamazepina, Ácido Valproico, Benzodiacepinas, Etosuximida.
• 3ª Generación (y posteriores): Vigabatrina, Lamotrigina, Gabapentina, Topiramato, Levetiracetam, Felbamato, etc. (Generalmente con perfiles de interacciones o tolerabilidad mejorados, o mecanismos novedosos).