Glucólisis, Metabolismo de Lípidos y Ciclo de la Urea: Procesos Bioquímicos Clave

Glucólisis: Vía Metabólica para la Obtención de Energía

La glucólisis es una ruta metabólica central en la que la glucosa se degrada para obtener energía en forma de ATP y poder reductor (NADH).

Fase de Inversión de Energía

En las primeras cinco reacciones de la glucólisis, se invierten dos moléculas de ATP para convertir la glucosa en dos moléculas de gliceraldehído-3-fosfato (G3P):

1. Fosforilación de la glucosa: La glucosa se convierte en glucosa-6-fosfato mediante la enzima hexoquinasa, utilizando una molécula de ATP.
2. Isomerización: La glucosa-6-fosfato se convierte en fructosa-6-fosfato por la enzima fosfoglucosa isomerasa.
3. Segunda Fosforilación: La fructosa-6-fosfato se convierte en fructosa-1,6-bisfosfato mediante la enzima fosfofructoquinasa-1 (PFK-1), utilizando otra molécula de ATP.
4. Escisión: La fructosa-1,6-bisfosfato se divide en dos moléculas de tres carbonos: dihidroxiacetona fosfato (DHAP) y gliceraldehído-3-fosfato (G3P) por la enzima aldolasa.
5. Isomerización de DHAP: La dihidroxiacetona fosfato se convierte en gliceraldehído-3-fosfato por la enzima triosa fosfato isomerasa, resultando en dos moléculas de G3P.

Fase de Generación de Energía

Se producen reacciones que involucran ATP:

• Fosforilación de la glucosa (1 ATP consumido).
• Fosforilación de fructosa-6-fosfato (1 ATP consumido).
• Formación de ATP a partir de 1,3-bisfosfoglicerato (1 ATP generado por cada molécula de G3P, total 2 ATP).
• Formación de ATP a partir de fosfoenolpiruvato (PEP) (1 ATP generado por cada molécula de G3P, total 2 ATP).

La glucólisis tiene una ganancia neta de 2 moléculas de ATP por cada molécula de glucosa. Se invierten 2 ATP en la fase inicial y se generan 4 ATP en la fase final.

Reacciones Irreversibles

Las reacciones irreversibles son puntos de alta regulación y control enzimático, asegurando un flujo unidireccional de la glucólisis:

• Fosforilación de la glucosa.
• Fosforilación de fructosa-6-fosfato.
• Conversión de fosfoenolpiruvato (PEP) a piruvato.

Producto Final y Sustratos

El producto final de la glucólisis es el piruvato, que se utiliza en la respiración aeróbica y anaeróbica. A continuación, se presenta un resumen de los sustratos, productos y enzimas involucradas en cada paso:

• Glucosa (sustrato) → Glucosa-6-fosfato (producto) → Enzima: Hexoquinasa
• Glucosa-6-fosfato (sustrato) → Fructosa-6-fosfato (producto) → Enzima: Fosfoglucosa isomerasa
• Fructosa-6-fosfato (sustrato) → Fructosa-1,6-bisfosfato (producto) → Enzima: Fosfofructoquinasa-1 (PFK-1)
• Fructosa-1,6-bisfosfato (sustrato) → Dihidroxiacetona fosfato (DHAP) y Gliceraldehído-3-fosfato (G3P) (productos) → Enzima: Aldolasa
• DHAP (sustrato) → G3P (producto) → Enzima: Triosa fosfato isomerasa
• G3P (sustrato) → 1,3-Bisfosfoglicerato (producto) → Enzima: Gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa
• 1,3-Bisfosfoglicerato (sustrato) → 3-Fosfoglicerato (producto) → Enzima: Fosfoglicerato quinasa
• 3-Fosfoglicerato (sustrato) → 2-Fosfoglicerato (producto) → Enzima: Fosfoglicerato mutasa
• 2-Fosfoglicerato (sustrato) → Fosfoenolpiruvato (PEP) (producto) → Enzima: Enolasa
• PEP (sustrato) → Piruvato (producto final) → Enzima: Piruvato quinasa

Destino del Piruvato

El piruvato, producto final de la glucólisis, tiene diferentes destinos dependiendo de la disponibilidad de oxígeno:

• Condiciones aeróbicas: El piruvato ingresa a la mitocondria y se convierte en acetil-CoA por la enzima piruvato deshidrogenasa. El acetil-CoA entra en el ciclo de Krebs, produciendo más ATP, NADH y FADH₂, que se utilizan en la cadena de transporte de electrones para generar ATP.
• Condiciones anaeróbicas: En ausencia de oxígeno, el piruvato se convierte en lactato por la enzima lactato deshidrogenasa (fermentación láctica). En levaduras, el piruvato se convierte en etanol y CO₂ (fermentación alcohólica).

Producción y Función del NADH

En la glucólisis, se producen 2 moléculas de NADH por cada molécula de glucosa metabolizada. El NADH transporta electrones de alta energía para su uso en la respiración celular. La producción de NADH ocurre en la sexta reacción de la glucólisis, donde el gliceraldehído-3-fosfato se convierte en 1,3-bisfosfoglicerato. El NADH generado en la glucólisis es crucial para la producción de ATP en la cadena de transporte de electrones en condiciones aeróbicas. En condiciones anaeróbicas, el NADH se utiliza para reducir el piruvato a lactato, regenerando NAD⁺ y permitiendo que la glucólisis continúe.

Resultado Neto de la Glucólisis

Por cada molécula de glucosa: 2 moléculas de piruvato, 2 moléculas de ATP (neto) y 2 moléculas de NADH.

Regulación de la Glucólisis

La glucólisis está regulada para mantener el equilibrio energético de la célula. Las enzimas clave reguladas alostéricamente son:

• Hexoquinasa: Inhibida por su producto, la glucosa-6-fosfato.
• Fosfofructoquinasa-1 (PFK-1):
  • Activadores: AMP y fructosa-2,6-bisfosfato (indicadores de baja energía).
  • Inhibidores: ATP y citrato (indicadores de alta energía).
• Piruvato quinasa:
  • Activadores: Fructosa-1,6-bisfosfato (mecanismo de retroalimentación positiva).
  • Inhibidores: ATP y acetil-CoA (indicadores de alta energía).

Cuando hay una alta concentración de ATP, la célula interpreta que tiene suficiente energía, inhibiendo la vía glucolítica. Los niveles altos de ATP se unen a un sitio regulador en la PFK-1.

Enzimas de la Glucólisis

Hexoquinasa/Glucocinasa, Fosfoglucosa isomerasa, Fosfofructoquinasa-1 (PFK-1), Aldolasa, Trifosfato isomerasa, Gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa, Fosfoglicerato quinasa, Fosfoglicerato mutasa, Enolasa, Piruvato quinasa.

Metabolismo de Lípidos

Activación del Metabolismo de Lípidos

El metabolismo de lípidos se activa principalmente por la lipólisis, la descomposición de triacilglicéridos almacenados en los adipocitos (células grasas) en ácidos grasos libres y glicerol. Este proceso es regulado por hormonas y señales celulares:

• Hormonas: Adrenalina, glucagón y hormona del crecimiento activan la lipólisis. Estas hormonas se unen a receptores en la superficie de los adipocitos, desencadenando una cascada de señales que activa la enzima lipasa sensible a hormonas (HSL).
• AMP cíclico (AMPc): La unión de las hormonas a sus receptores aumenta los niveles de AMPc en la célula, activando la proteína quinasa A (PKA), que fosforila y activa la HSL.
• Lipasa Sensible a Hormonas (HSL): Una vez activada, la HSL descompone los triacilglicéridos en ácidos grasos libres y glicerol, que son liberados al torrente sanguíneo para ser utilizados por otros tejidos como fuente de energía.
• Carnitina: Los ácidos grasos libres son transportados a la mitocondria para su oxidación mediante el sistema de la carnitina. La enzima carnitina aciltransferasa I (CAT I) convierte los ácidos grasos en acilcarnitina, permitiendo su transporte a través de la membrana mitocondrial.
• Beta-oxidación: Dentro de la mitocondria, los ácidos grasos activados son degradados en unidades de acetil-CoA a través de la beta-oxidación, generando NADH y FADH₂, que se utilizan en la cadena de transporte de electrones para producir ATP.

Transporte de Ácidos Grasos a la Mitocondria

El transporte de ácidos grasos a la mitocondria es esencial para su oxidación y la producción de energía:

1. Activación del ácido graso: En el citosol, los ácidos grasos son activados por la enzima acil-CoA sintetasa, formando acil-CoA.
2. Formación de acilcarnitina: El acil-CoA no puede atravesar la membrana mitocondrial interna directamente. La enzima carnitina aciltransferasa I (CAT I), ubicada en la membrana mitocondrial externa, transfiere el grupo acilo del acil-CoA a la carnitina, formando acilcarnitina.
3. Transporte a través de la membrana mitocondrial: La acilcarnitina es transportada a través de la membrana mitocondrial interna por un transportador específico (translocasa de carnitina).
4. Regeneración de acil-CoA: Dentro de la matriz mitocondrial, la enzima carnitina aciltransferasa II (CAT II) transfiere el grupo acilo de la acilcarnitina de vuelta a la coenzima A, regenerando acil-CoA.

Inhibición del Transporte de Ácidos Grasos

El transporte de ácidos grasos a la mitocondria es inhibido principalmente por la regulación de la enzima carnitina aciltransferasa I (CAT I):

• Malonil-CoA: Es un potente inhibidor de la carnitina aciltransferasa I. La malonil-CoA se produce durante la síntesis de ácidos grasos, y su presencia indica un estado anabólico en el que se están sintetizando ácidos grasos, por lo que se inhibe su oxidación en la mitocondria.
• Niveles altos de ATP: Cuando los niveles de ATP son altos, la necesidad de oxidar ácidos grasos para obtener energía disminuye.
• Regulación hormonal: Hormonas como la insulina influyen en la actividad de CAT I. La insulina, que promueve el almacenamiento de energía, aumenta los niveles de malonil-CoA, inhibiendo el transporte de ácidos grasos a la mitocondria.

Función y Regulación del Malonil-CoA

• Inhibe CAT I: El malonil-CoA previene la entrada de ácidos grasos en la mitocondria, reduciendo la beta-oxidación.
• Síntesis de ácidos grasos: Es un intermediario clave en la biosíntesis de ácidos grasos. Se forma a partir de acetil-CoA por la enzima acetil-CoA carboxilasa (ACC) y es utilizado por la enzima ácido graso sintasa para alargar la cadena del ácido graso.
• Regulación metabólica: Está regulado por señales metabólicas y hormonales. La insulina aumenta la actividad de ACC, elevando los niveles de malonil-CoA y promoviendo la síntesis de ácidos grasos, mientras que el glucagón y la adrenalina disminuyen la actividad de ACC.

Precursor en la Síntesis de Ácidos Grasos

El principal precursor en la síntesis de ácidos grasos es el acetil-CoA, que se convierte en malonil-CoA por acción de la enzima acetil-CoA carboxilasa (ACC).

Reacciones de la Beta-Oxidación

Los ácidos grasos son degradados en la mitocondria para producir energía a través de la beta-oxidación:

1. Deshidrogenación: El acil-CoA es deshidrogenado, produciendo enoil-CoA trans-Δ² y FADH₂.
2. Hidratación: El enoil-CoA es hidratado por la enoil-CoA hidratasa, formando L-3-hidroxiacil-CoA.
3. Oxidación: El L-3-hidroxiacil-CoA es oxidado por la 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa, generando 3-cetoacil-CoA y NADH.
4. Tiólisis: El 3-cetoacil-CoA es escindido por la beta-cetotiolasa, liberando una molécula de acetil-CoA y un acil-CoA acortado en dos carbonos.

Enzimas del Metabolismo de Lípidos

Lipasa lingual, Lipasa gástrica, Lipasa pancreática, Fosfolipasa A2, Colesterol esterasa, Carnitina aciltransferasa I (CAT I), Acil-CoA deshidrogenasa, Enoil-CoA hidratasa, 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa, Beta-cetotiolasa.

Rendimiento Energético del Metabolismo de Lípidos

• Beta-oxidación: Por cada ciclo de beta-oxidación de un ácido graso, se produce 1 molécula de acetil-CoA, 1 molécula de FADH₂ y 1 molécula de NADH. Por ejemplo, la oxidación completa de un ácido graso de 16 carbonos (ácido palmítico) produce 8 moléculas de acetil-CoA, 7 moléculas de FADH₂ y 7 moléculas de NADH.
• Ciclo de Krebs: Cada molécula de acetil-CoA generada en la beta-oxidación entra en el ciclo de Krebs, produciendo 3 moléculas de NADH, 1 molécula de FADH₂ y 1 molécula de GTP. La oxidación completa de un ácido graso de 16 carbonos produce 24 moléculas de NADH, 8 moléculas de FADH₂ y 8 moléculas de GTP.
• Cadena transportadora de electrones: El NADH y el FADH₂ generados en la beta-oxidación y el ciclo de Krebs donan electrones a la cadena de transporte de electrones, produciendo ATP. Cada NADH genera aproximadamente 2.5 ATP, y cada FADH₂ genera aproximadamente 1.5 ATP.

La oxidación completa de una molécula de ácido palmítico (16 carbonos) produce aproximadamente 106 moléculas de ATP. Esto demuestra la alta eficiencia energética del metabolismo de lípidos.

Ciclo de la Urea

Reacciones del Ciclo de la Urea

1. Formación de carbamoil fosfato: Se forma a partir de amoníaco y bicarbonato. Es catalizada por la enzima carbamoil fosfato sintetasa I y utiliza 2 moléculas de ATP.
2. Formación de citrulina: El carbamoil fosfato transfiere su grupo carbamoilo a la ornitina para formar citrulina. Es catalizada por la ornitina transcarbamilasa y ocurre en la mitocondria.
3. Formación de argininosuccinato: La citrulina sale de la mitocondria hacia el citoplasma y se combina con el aspartato para formar argininosuccinato. Es catalizada por la argininosuccinato sintetasa y utiliza ATP.
4. Formación de arginina y fumarato: El argininosuccinato se divide en arginina y fumarato. Es catalizada por la argininosuccinato liasa.
5. Formación de urea: La arginina es hidrolizada para formar urea y ornitina. Es catalizada por la arginasa. La ornitina se recicla de nuevo a la mitocondria para continuar el ciclo.

Origen del Nitrógeno en el Ciclo de la Urea

• Amoníaco (NH₃): Proporciona el primer átomo de nitrógeno en el ciclo de la urea. El NH₃ se genera principalmente por la desaminación de aminoácidos en el hígado. La enzima carbamoil fosfato sintetasa I utiliza NH₃ y bicarbonato (NaHCO₃) para formar carbamoil fosfato, que entra en el ciclo.
• Aspartato: Proporciona el segundo átomo de nitrógeno en el ciclo de la urea. El aspartato se forma en la mitocondria por una reacción de transaminación, donde un grupo amino es transferido a un cetoácido. El aspartato se combina con la citrulina para formar argininosuccinato, catalizado por la argininosuccinato sintetasa.

Origen de los Grupos Amino en el Ciclo de la Urea

Los grupos amino provienen de las mismas fuentes que los átomos de nitrógeno:

• Amoníaco (NH₃): El primer grupo amino se origina por la desaminación de aminoácidos en el hígado. El amoníaco se combina con bicarbonato para formar carbamoil fosfato, catalizado por la enzima carbamoil fosfato sintetasa I.
• Aspartato: El segundo grupo amino proviene del aspartato, que se forma por una reacción de transaminación. Un grupo amino es transferido a un cetoácido, produciendo aspartato. El aspartato se combina con la citrulina para formar argininosuccinato, catalizado por la argininosuccinato sintetasa.

Enzimas del Ciclo de la Urea

Carbamoil fosfato sintetasa I (CPS I), Ornitina transcarbamilasa (OTC), Argininosuccinato sintetasa (ASS), Argininosuccinato liasa (ASL), Arginasa. Estas enzimas trabajan en conjunto para asegurar la eliminación eficiente del amoníaco y prevenir su toxicidad.

Desarrollo del Ciclo de la Urea

El ciclo de la urea ocurre principalmente en el hígado:

1. Formación de carbamoil fosfato: El amoníaco y el bicarbonato se combinan para formar carbamoil fosfato. Esta reacción es catalizada por la enzima carbamoil fosfato sintetasa I y requiere ATP.
2. Formación de citrulina: El carbamoil fosfato transfiere su grupo carbamoilo a la ornitina para formar citrulina. Esta reacción es catalizada por la ornitina transcarbamilasa y ocurre en la mitocondria.
3. Formación de argininosuccinato: La citrulina es transportada al citoplasma, donde se combina con el aspartato para formar argininosuccinato. Esta reacción es catalizada por la argininosuccinato sintetasa y requiere ATP.
4. Formación de arginina y fumarato: El argininosuccinato se divide en arginina y fumarato. Esta reacción es catalizada por la argininosuccinato liasa.
5. Formación de urea: La arginina se hidroliza para formar urea y ornitina. Esta reacción es catalizada por la arginasa. La ornitina es reciclada de nuevo a la mitocondria para continuar el ciclo.