Guía Completa de Excipientes Farmacéuticos y Conceptos Clave en Formulación

ENSAYO LÍMITE

El ensayo límite, o ensayo de gelificación, es un ensayo de endotoxinas bacterianas que utiliza un reactivo denominado lisado de amebocitos de límulo (LAL). Este ensayo se utiliza para determinar si una muestra contiene endotoxinas. Se emplean diferentes controles:

• A: Sirve para determinar si la muestra contiene endotoxinas.
• B: Sirve para determinar que la muestra no interviene en la acción del reactivo.
• C: Control positivo, sirve para saber si el reactivo actúa correctamente.
• D: Control negativo, para saber que el agua para endotoxinas bacterianas no está contaminada.

Interpretación de resultados:

• Si 2A (+): Comprobar si la muestra está en dilución máxima válida (DMV). Si no es así, repetir el ensayo diluyendo hasta DMV. Si ya estaba en la DMV, la muestra está contaminada.
• Si al repetir el ensayo se obtiene 1+ y 1-, se debe repetir nuevamente. Si se obtienen 2+, la muestra está contaminada, y si se obtienen 2-, el ensayo es válido.
• Si 2D (+): El agua exenta de endotoxinas bacterianas está contaminada.

EXCIPIENTES Y SU FUNCIÓN

Los excipientes son sustancias inactivas que se utilizan en la formulación de medicamentos para mejorar sus propiedades y facilitar su administración. A continuación, se describen algunos ejemplos de excipientes y su función en diferentes formas farmacéuticas:

Formulación: Ibuprofeno

• Ibuprofeno: Principio activo (PA) para administración por vía oral (vo).
• Aspartamo (E951): Edulcorante (sabor dulce, mejora las propiedades organolépticas).
• Sorbitol (E420): Diluyente (completar el peso de los comprimidos) y edulcorante.
• Ácido cítrico anhidro: Fase acidógena.
• Carbonato potásico: Fase carbógena.
• Macrogol (PEG ECCO): Derivado del polietilenglicol, lubricante (evita la adhesión del sólido pulverulento a los comprimidos o a los componentes metálicos del equipo).
• Manitol: Edulcorante.
• Citrato sódico monohidrato: Fase acidógena.

El tipo de forma farmacéutica es un comprimido efervescente, que se podría elaborar por granulación por vía seca, en primer lugar, y posteriormente la formación de los comprimidos mediante compresión directa. Todo ello en un ambiente con una humedad menor al 25%.

Aerosol

• Butano: Propulsor, proporciona la energía para que la presión en el interior del envase sea mayor que en el exterior.

Inyectables SVP

• Glicerol: Crioprotector, evita la formación de cristales o un choque osmótico.

Parches transdérmicos

• Silicona: Barrera en la etapa limitante, controlando la cesión del fármaco.

Micropartículas

Se utilizan materiales poliméricos biodegradables que permiten la liberación controlada del PA. Algunos ejemplos son:

• Ceras: Cera carnauba, alcohol estearílico, ácido esteárico, Gelucires®.
• Proteínas: Gelatina, albúmina.
• Polímeros naturales: Polisacáridos animales y vegetales, alginatos, dextrano, goma arábiga, quitosano.
• Polímeros semisintéticos: Derivados de la celulosa (etilcelulosa, acetoftalato de celulosa).
• Polímeros sintéticos: Polímeros acrílicos, poliésteres (poliláctico, polilácticoglicólico).

Comprimidos

• Diluyentes (lactosa, manitol o sorbitol): Completan el peso del comprimido.
• Aglutinantes (sacarosa, almidón, PVP): Facilitan la unión de las partículas en el proceso de granulación.

Comprimidos recubiertos

Son comprimidos recubiertos con una o varias capas de resinas naturales o sintéticas, gomas, gelatina, sustancias de carga inactivas e insolubles, azúcares, plastificantes, polioles, colorantes, aromatizantes y PA. En el recubrimiento pelicular podemos utilizar excipientes entéricos (resisten el pH gástrico) y no entéricos (no resisten el pH gástrico). Los agentes recubridores también pueden ser agentes plastificantes para modificar la Tg (temperatura de transición vítrea).

Inyectables oleosos

• Aceites: Aceite de oliva o sésamo.
• Tensioactivos: Lecitinas y copolímeros de óxido de etileno y propileno (Pluronic®).

Supositorios

• PEGs: Polietilenglicoles.
• Pluynorics: Copolímeros de óxido de etileno y propileno.
• Glicéridos semisintéticos de ácidos grasos: Por ejemplo, monoestearato de glicerilo.

Colirio

• Gelatina: Gelificante que aumenta la viscosidad y así aumenta el tiempo de permanencia y la biodisponibilidad.

CONCEPTOS Y FORMAS FARMACÉUTICAS

Índice de Carr

El índice de Carr es un índice de compresibilidad de polvos que tiene en cuenta la diferencia entre la densidad aparente después del asentamiento (daf) y la densidad aparente inicial (dai), y lo relaciona con el flujo. Se relaciona con la elaboración de comprimidos.

IC = (daf - dai) / dai x 100

Coeficiente de Poisson

El coeficiente de Poisson relaciona los cambios dimensionales de un producto. Su valor máximo es de ½, lo que indicaría que es un material perfectamente elástico e isotrópico. Un coeficiente de Poisson elevado indicaría que el material tiene mucha tendencia a incrementar su tamaño al salir de la matriz y producir fuerzas radiales muy elevadas, con lo cual su fricción será elevada. Se relaciona con la elaboración de comprimidos.

μ = ΔD / ΔL

Electroósmosis

La electroósmosis es la transferencia neta de carga a través de la piel. Se utiliza en parches transdérmicos e iontoforesis.

Promotores de la absorción

Los promotores de la absorción son sustancias que se incorporan a las formulaciones para administración sobre la piel con el objetivo de aumentar la penetración del PA, sobre todo atravesando la primera barrera, modificando la estructura de esta. Se utilizan en parches transdérmicos.

Factor de desplazamiento

El factor de desplazamiento se refiere a los gramos de excipiente que son desplazados por un gramo de PA en una formulación de supositorios.

Equivalente en NaCl

El equivalente en NaCl se refiere a los gramos de soluto que tienen el mismo efecto osmótico que 1 gramo de NaCl. Se utiliza en la formulación de inyectables para administración intravenosa (IV).

Fuerza de desplazamiento

La fuerza de desplazamiento es la fuerza que se transmite al punzón inferior en la elaboración de comprimidos.

Py

Py se refiere a la presión media de deformación en la elaboración de comprimidos.

Coacervación

La coacervación es un método de microencapsulación que consiste en la separación de fases. Puede ser simple o compleja y se puede realizar en diferentes medios, tanto acuosos como orgánicos.

Pirógeno

Un pirógeno es una sustancia que produce fiebre. Los medicamentos deben estar exentos de pirógenos.

CLASIFICACIÓN BIOFARMACÉUTICA

La clasificación biofarmacéutica divide los fármacos en cuatro clases según su solubilidad y permeabilidad:

• Clase I: Alta solubilidad, alta permeabilidad. No dan problemas de absorción, por lo que la formulación no es crítica.
• Clase II: Baja solubilidad, alta permeabilidad. Tienen problemas de solubilidad, por lo que la formulación puede condicionar su eficacia. Se pueden modificar factores como el tamaño de partícula para mejorar la disolución.
• Clase III: Alta solubilidad, baja permeabilidad. Son fármacos complicados. Se debe buscar un componente de la formulación que aumente la permeabilidad.
• Clase IV: Baja solubilidad, baja permeabilidad. Son fármacos complicados por vía oral. Se deben buscar soluciones para mejorar tanto la solubilidad como la permeabilidad.

La clasificación SLAD es menos restrictiva e introduce dos subclases dentro de la clase II:

• Clase 2a: Absorción limitada por la velocidad de disolución, que se puede mejorar modificando el tamaño de partícula.
• Clase 2b: Absorción limitada por la solubilidad.

SISTEMAS DE LIBERACIÓN

Sistemas reservorio

En un sistema reservorio, el fármaco se encuentra en el interior de una membrana polimérica. Controlando las características de esta membrana, se controla la cesión del fármaco.

K = (Cm(o) / Co) > Cm(d) / Cd

• K: Coeficiente de reparto de la membrana. Indica la afinidad del principio activo por la membrana. Cuanto mayor sea K, mayor será la afinidad y el flujo del fármaco.
• Co: Concentración de fármaco disuelto en el núcleo del reservorio.
• Cm(o): Concentración de fármaco en la zona de la membrana que está en contacto con el núcleo del reservorio.
• Cm(d): Concentración de fármaco en la zona de la membrana que está en contacto con el medio de cesión.
• Cd: Concentración de fármaco en el medio de cesión que rodea al sistema reservorio.

Según la primera ley de Fick:

J = -Dm · K · (Co - Cd) / d = -Dm · K · ΔC / d

• Dm: Coeficiente de difusión de la membrana.
• ΔC: Diferencia de concentración del principio activo entre el núcleo del reservorio y el medio de cesión.
• d: Espesor de la membrana.

Para una superficie plana, la cantidad de fármaco que fluye por unidad de tiempo es:

M = A · P · Co · t = (A · Dm · K · Co · t) / d

• P: Permeabilidad de la membrana, que es igual a (Dm · K) / d.
• A: Superficie disponible de la membrana.
• t: Tiempo.

Sistemas osmóticos

Los sistemas osmóticos se basan en la diferencia de presión osmótica entre dos lados de una membrana semipermeable. El fármaco se encuentra en un núcleo osmóticamente activo rodeado de una membrana semipermeable al agua, pero no al fármaco. Cuando el sistema entra en contacto con el agua, esta atraviesa la membrana por ósmosis, disuelve el fármaco y genera una presión osmótica que impulsa la salida del fármaco a través de un orificio calibrado en la membrana.

Sistema OROS

El sistema OROS es un tipo de sistema osmótico que se caracteriza por:

• Un núcleo osmóticamente activo que contiene el fármaco y excipientes osmóticamente activos.
• Una membrana semipermeable que rodea el núcleo.
• Un orificio calibrado en la membrana por donde sale el fármaco disuelto.

Sistema OROS pull-push

El sistema OROS pull-push se utiliza para fármacos con baja solubilidad o que no son osmóticamente activos. Consta de dos reservorios: uno superior que contiene el fármaco y otro inferior que contiene el agente osmótico. El agua atraviesa la membrana hacia el reservorio inferior, generando una presión osmótica que empuja el fármaco desde el reservorio superior hacia el orificio de salida.

MICROENCAPSULACIÓN

La microencapsulación es un proceso mediante el cual se encapsulan pequeñas cantidades de fármaco o de otros materiales en una cubierta polimérica. Existen diferentes métodos de microencapsulación, entre ellos:

1. Emulsificación/evaporación del solvente

Este método consiste en formular una emulsión bifásica, ya sea de fase externa acuosa en oleosa (O/A) o de fase externa oleosa en acuosa (A/O). El fármaco y el agente recubridor se disuelven en la fase interna. La emulsión se agita intensamente para formar pequeñas gotas de fase interna que quedan recubiertas por la fase externa. A continuación, se evapora el solvente de la fase interna, lo que provoca la solidificación del agente recubridor y la formación de las micropartículas.

2. Coacervación

La coacervación es un proceso de separación de fases que se puede utilizar para microencapsular fármacos. Existen dos tipos de coacervación:

Coacervación simple

La coacervación simple se puede realizar en medio acuoso o en medio orgánico. En ambos casos, se parte de una disolución del agente recubridor y del fármaco. Se modifica la solubilidad del agente recubridor mediante la adición de un disolvente, un cambio de temperatura o un cambio de pH, lo que provoca la precipitación del agente recubridor sobre las partículas del fármaco, formando las micropartículas.

Coacervación compleja

La coacervación compleja se realiza en medio acuoso y se basa en la interacción electrostática entre dos polímeros con cargas opuestas. Se parte de una disolución de dos polímeros, uno de los cuales tiene carga positiva y el otro tiene carga negativa. El fármaco se encuentra disperso en la disolución. Se ajusta el pH de la disolución para que los dos polímeros interactúen entre sí y formen un complejo insoluble que precipita sobre las partículas del fármaco, formando las micropartículas.

3. Otros métodos de microencapsulación

• Polimerización interfacial
• Atomización
• Atomización-congelación
• Lecho fluido
• Gelificación iónica

GRANULACIÓN

La granulación es un proceso mediante el cual se aglomeran partículas pequeñas para formar gránulos más grandes. Existen dos tipos principales de granulación:

Vía húmeda

La granulación vía húmeda consiste en la adición de un aglutinante en disolución a una mezcla de polvos. El aglutinante humedece los polvos y forma puentes líquidos entre las partículas, lo que provoca la formación de gránulos. Los gránulos húmedos se secan posteriormente para eliminar el disolvente.

Vía seca

La granulación vía seca no utiliza disolventes. En su lugar, las partículas se compactan a alta presión para formar gránulos. La compactación provoca la deformación plástica de las partículas y la formación de enlaces interparticulares.

TEORÍA F1 Y F2

Los valores de F1 y F2 se utilizan como criterio para comparar la velocidad de disolución de dos formulaciones de un mismo fármaco. Se mide la cantidad de fármaco disuelto a diferentes tiempos y se representan los datos en una gráfica. F1 es una medida del error relativo entre las dos curvas de disolución, mientras que F2 es una medida de la similitud entre los perfiles de disolución. Para que dos formulaciones se consideren bioequivalentes, los valores de F1 y F2 deben estar dentro de ciertos límites establecidos por las agencias reguladoras.

CONTROLES DE CALIDAD DE INYECTABLES

Los inyectables son formas farmacéuticas estériles que se administran por vía parenteral. Los controles de calidad de los inyectables son muy importantes para garantizar la seguridad del paciente. Algunos de los controles de calidad más importantes son:

Ensayo de esterilidad

El ensayo de esterilidad se realiza para comprobar la ausencia de microorganismos viables en el producto.

Ensayo de pirógenos

El ensayo de pirógenos se realiza para comprobar la ausencia de pirógenos en el producto. Existen dos tipos de ensayos de pirógenos:

• Ensayo de pirógenos en conejos
• Ensayo de endotoxinas bacterianas (LAL)

Ensayo de partículas

El ensayo de partículas se realiza para determinar el número y tamaño de las partículas presentes en el producto.

Ensayo de integridad del envase

El ensayo de integridad del envase se realiza para comprobar que el envase del producto es hermético y que no permite la entrada de microorganismos o de otras sustancias contaminantes.

ELABORACIÓN DE COMPRIMIDOS EFERVESCENTES

Los comprimidos efervescentes son comprimidos que se disuelven en agua con liberación de dióxido de carbono (CO2). La efervescencia se produce por la reacción química entre un ácido y un carbonato o bicarbonato en presencia de agua. Para evitar la reacción prematura entre el ácido y el carbonato o bicarbonato, se suelen granular las dos fracciones por separado. Existen diferentes métodos para granular las fracciones:

• Granulación vía seca de la fracción carbógena y granulación vía húmeda de la fracción acidógena.
• Granulación vía húmeda de ambas fracciones utilizando un disolvente orgánico en lugar de agua.
• Utilización de ácido cítrico monohidratado en lugar de ácido cítrico anhidro. El ácido cítrico monohidratado contiene agua de cristalización que se libera al calentar la mezcla, lo que permite granular la mezcla sin necesidad de añadir agua o disolventes orgánicos.

¿EN QUÉ SE BASA LA SLAD?

La SLAD (Solubilidad Limitada, Absorción Dependiente de la Disolución) es un sistema de clasificación biofarmacéutica que tiene en cuenta la solubilidad del fármaco en condiciones de ayuno en fluido intestinal simulado (FaSSIF) a un volumen de 500 ml, en lugar de los 250 ml que se utilizan en la clasificación biofarmacéutica tradicional. La SLAD también considera la posibilidad de compensación entre la solubilidad y la permeabilidad del fármaco. La SLAD divide los fármacos en las mismas cuatro clases que la clasificación biofarmacéutica tradicional, pero introduce dos subclases dentro de la clase II:

• Clase 2a: Absorción limitada por la velocidad de disolución, que se puede mejorar modificando el tamaño de partícula.
• Clase 2b: Absorción limitada por la solubilidad.