Guía Completa de la Tuberculosis y las Micosis: Diagnóstico, Tratamiento y Fármacos

Tuberculosis

Descubierta en 1882 por el Dr. Robert Koch, la tuberculosis es la enfermedad infecciosa contagiosa más prevalente en el mundo. Es producida por bacterias del Complejo Mycobacterium tuberculosis, siendo la más frecuente M. tuberculosis, seguida de M. bovis, M. canetti, M. africanum y M. microti. Se transmite por el aire, cuando el enfermo estornuda, tose o escupe.

Formas clínicas

La tuberculosis compromete principalmente a los pulmones, pero puede propagarse a otros órganos. Es más frecuente en niños menores de 1 año e inmunodeprimidos.

Tuberculosis pulmonar

Es la forma más frecuente y suele ir acompañada de derrame pleural.

Tuberculosis extrapulmonar

Se produce por diseminación mucosa, linfática o hematógena.

Diagnóstico

Se distinguen cinco grupos de pacientes con mayor riesgo de tuberculosis:

1. Inmunosupresión
2. Contacto con infectados de tuberculosis activa
3. Enfermedades subyacentes que aumentan el riesgo de reactivación (silicosis, bypass yeyunoileal, neoplasias, insuficiencia renal crónica)
4. Riesgo epidemiológico (inmigrantes de áreas con alta prevalencia, sanitarios)
5. Usuarios de drogas

La prueba estándar para el diagnóstico es la prueba de Mantoux (PT), que utiliza extracto de cultivo de bacilos (tuberculina PPD) que se inyecta intradérmicamente en el antebrazo, para su posterior lectura.

Estrategia de lucha contra la tuberculosis

• Diagnóstico correcto
• Seguimiento farmacoterapéutico
• Tratamiento directamente observado (TDO)
• Estudio de contactos
• Tratamiento de la infección tuberculosa latente (quimioprofilaxis) para romper la cadena epidemiológica

Tratamiento de la Tuberculosis

Valoración preterapéutica

Antes de iniciar el tratamiento, es fundamental clasificar el tipo de tuberculosis:

• Inicial (sin tratamiento previo o tratamiento correcto menor a 1 mes)
• Abandono (interrupción mayor a 1 mes)
• Recaída (cultivo positivo después del alta)
• Resistente (fracasos terapéuticos y TBC crónica)

Bases del tratamiento

• Evitar resistencias (utilizar bactericidas que negativizan los cultivos y esterilizantes que destruyen los gérmenes, o tratamientos combinados)
• Adherencia al tratamiento

Tratamiento de primera línea

Los fármacos de primera línea para la tuberculosis son:

• Isoniacida (H)
• Rifampicina (R)
• Etambutol (E)
• Pirazinamida (Z)

Poblaciones bacilares

Los fármacos actúan sobre diferentes poblaciones de bacilos:

1. Gérmenes en fase de metabolismo activo
2. Gérmenes en fase de inhibición ácida
3. Gérmenes en fase de multiplicación esporádica
4. Población quiescente

La asociación de isoniazida y rifampicina es la más bactericida y esterilizante de todas las combinaciones.

Fármacos antituberculosos

a. Isoniacida (H)

• Mecanismo: Bactericida +++ y esterilizante ++. Actúa sobre los grupos 1, 2 y 3, inhibiendo la síntesis de ácidos micólicos y bloqueando la micolato sintasa, lo que afecta la pared celular.
• Parámetros de eficacia y seguridad: Se debe monitorizar las transaminasas para detectar hepatotoxicidad. Es necesario ajustar la dosis en pacientes con acetilación rápida o lenta. A dosis altas, puede provocar deficiencia de vitaminas en pacientes desnutridos o ancianos.
• Recomendaciones: Monitorizar la función hepática y controlar las alteraciones convulsivas por su efecto neurotóxico periférico.

b. Rifampicina (R)

• Espectro: Cocos y bacilos Gram positivos, anaerobios y aerobios, incluyendo estafilococos resistentes a meticilina, neumococos resistentes a penicilina, brucelosis y legionelosis.
• Mecanismo: Bactericida y esterilizante +++. Actúa sobre los grupos 1, 2 y 3, inhibiendo la ARN polimerasa (también en mitocondrias) y con ello la síntesis de proteínas.
• Parámetros de eficacia y seguridad: Interrumpir el tratamiento si aparece trombocitopenia o púrpura. Puede causar coloración roja de los fluidos corporales. Es un inductor enzimático potente, lo que puede generar interacciones con otros fármacos.
• Recomendaciones: Monitorizar la función hepática (transaminasas) y controlar la aparición de síntomas prodromicos (hepatitis, debilidad, náuseas/vómitos).

c. Pirazinamida (Z)

• Mecanismo: Bactericida y esterilizante +++. Actúa sobre el grupo 2. Su mecanismo es desconocido, pero se convierte a ácido pirazinoico, que lleva a cabo el efecto. También modifica el pH.
• Parámetros de eficacia y seguridad: Precaución en pacientes con gota, monitorizar. Interrumpir si aparece artritis gotosa aguda.
• Recomendaciones: Monitorizar por hepatotoxicidad.

d. Estreptomicina (S)

• Bactericida. Actúa sobre el grupo 1.

e. Etambutol (E)

• Mecanismo: Bacteriostático. Actúa sobre poblaciones intra y extracelulares. Puede ser bactericida según la dosis. Inhibe competitivamente la transferencia de ácidos micólicos al interior de la bacteria.
• Parámetros de eficacia y seguridad: Precaución en pacientes con antecedentes de gota. Monitorizar los niveles séricos de ácido úrico y suspender si aparece artritis gotosa.
• Recomendaciones: Monitorizar la función renal y realizar exámenes de agudeza visual por riesgo de neuritis óptica.

Esquema terapéutico ambulatorio

Pauta terapéutica general (6 meses)

2 meses de H R Z + 4 meses de R H. Esta pauta ofrece mayor poder bactericida y esterilizante, menor tasa de resistencias, menos efectos secundarios, mejor cumplimiento y menor costo.

Pautas alternativas

Existen pautas alternativas más largas y con etambutol (E):

• Ausencia de Z (9 meses): 2 ER H + 7 H R
• Ausencia de R ó H (12 meses): (sin H): 2 ER Z + 10 R E. (sin R): 2 EH Z + 10 H E

Situaciones especiales

• Embarazo y lactancia: 2 RHZ / 4 RH, o 2 RHE / 7 RH (alternativa).
• Hepatopatía:
  • No complicadas: 2 RHZ / 4 RH. Control de pruebas hepáticas cada 15 días y luego mensual.
  • Hepatotoxicidad:
    • Por H: 2 RZE / 10 R
    • Por R: 2 HZE / 10 HE
    • Por Z: 2 RHE / 7 RH
  • Hepatopatía grave o insuficiencia hepática: 2 RES / 10 RE
• Insuficiencia renal: Utilizar estreptomicina (S) y etambutol: 2 RES / 10 RE.

Otras tuberculosis

• Extrapulmonar: Mismo tratamiento que la TBC pulmonar.
• Meningitis tuberculosa: 2 RHZ / 7 RH.
• Osteoarticular: 2 RHZ / 7 RH.

Tratamiento de la tuberculosis en pacientes con VIH/SIDA

• SIDA: 2 RHZE / 7 RH, o 2 RHZ / 7 RH.
• SIDA (meningitis tuberculosa): 2 RHZE / 10 RH o 2 RHZ / 10 RH.
• VIH - TBC: Evitar la asociación con inhibidores de la proteasa (IP), ya que inhiben el CYP450 y aumentan los niveles de R y RFB. Algunos IP son: atazanavir (ATV), fosamprenavir (fAPV), lopinavir/ritonavir, saquinavir (SQV), darunavir (DRV), tipranavir (TPV) y ritonavir (RTV).

Esquemas terapéuticos para pacientes con VIH - TBC

• 2 H - RFB - Z - E / 7 H - RFB + IP
• 2 H - R - Z - E / 7 R - H + EFV (800 mg / 24 h)
• 2 H - S - Z - E / 7 H - S - Z (2 - 3 veces / semana) + IP

Tuberculosis multirresistente

Factores que aumentan la incidencia

• Inmunodeficiencia (VIH): Es el parámetro más controlado. La asociación de VIH y tuberculosis tiene un pronóstico muy desfavorable.
• Inmigración (hacinamiento): Mayor incidencia que la población autóctona, con una tasa de resistencias del 40%.

Tipos de resistencias

• Multirresistencia: Resistencia, como mínimo, a rifampicina e isoniazida.
• Pantoresistencia: Resistencia a más fármacos, además de rifampicina e isoniazida.

Respuesta inadecuada al tratamiento

• Prolongación del periodo bacilífero (aumento de costos y duración del tratamiento)
• Mal pronóstico, con mortalidad elevada si hay VIH

Tratamiento de la tuberculosis multirresistente

A. Tratamiento de primera línea

• Fase inicial (2 meses): Acción bactericida con rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol.
• Consolidación (7 meses): Eliminar bacilos supervivientes con isoniazida y rifampicina.

B. Tratamiento de segunda línea

Se utilizan fármacos como aminoglucósidos (kanamicina o capreomicina), cicloserina, protionamida, quinolonas (levofloxacino, moxifloxacino), ácido para-aminosalicílico y estreptomicina. Si falla la primera línea, se suspende todo y se inicia una nueva serie de fármacos dependiendo de la sensibilidad del patógeno y la incidencia de resistencias.

Se debe tener precaución con la ototoxicidad y la neurotoxicidad de algunos fármacos de segunda línea. Las quinolonas son la elección preferida debido a sus menores efectos adversos y mayor tasa de curación.

Antifúngicos y Micosis

Las micosis son infecciones causadas por hongos microscópicos, a menudo asociadas a estados de inmunosupresión.

1. Micosis profundas o sistémicas

Son causadas por microorganismos como Candida spp, Aspergillus spp, Cryptococcus spp, Zygomicetos, Scedosporium spp, Fusarium spp e Histoplasma spp.

Clasificación de los antifúngicos

a. Antibióticos antifúngicos

• Polienos: Anfotericina B (para candidiasis sistémicas) y nistatina (para candidiasis superficiales).
• Griseofulvina (para candidiasis superficiales).

b. Derivados azólicos

Se dividen en dos familias según el número de moléculas de nitrógeno en el anillo azólico:

• Imidazoles (2N): De uso tópico, como miconazol y ketoconazol.
• Triazoles (3N): De uso sistémico, como itraconazol, voriconazol, posaconazol y fluconazol.

c. Equinocandinas

• Caspofungina, micafungina y anidulafungina.

d. Otros

• Flucitosina y terbinafina.

Tratamiento de las micosis profundas

Las micosis profundas requieren tratamiento con antifúngicos por vía sistémica. Los principales fármacos utilizados son:

1. Polienos: Anfotericina B
2. Flucitosina
3. Azoles: Triazoles
4. Equinocandinas

1. Polienos: Anfotericina B

La anfotericina B es un macrólido con un amplio espectro de actividad antifúngica. Es el tratamiento de elección para criptococosis (meningitis), zigomicosis y fusariosis. También tiene excelente actividad frente a Candida, aunque no es el tratamiento de primera línea. Presenta menor respuesta frente a Aspergillus.

Mecanismo de acción

Se fija a los esteroles de la membrana celular de hongos, protozoos y mamíferos (pero no de bacterias), formando poros que permeabilizan la membrana y permiten la salida de potasio intracelular, provocando la destrucción de la célula (acción fungicida). Su afinidad es mayor por el ergosterol de los hongos que por el colesterol de las células de mamífero, lo que explica su relativa especificidad.

Farmacocinética

Prácticamente no se absorbe a nivel gastrointestinal, por lo que la vía de elección es la intravenosa. Atraviesa mal la barrera hematoencefálica y se une a proteínas plasmáticas y tejidos. Tras la suspensión de la administración, se pueden detectar niveles de anfotericina B durante 2 meses.

Anfotericina B desoxicolato "convenciona")

Presenta reacciones adversas frecuentes y graves, que constituyen el factor limitante de su administración. Se recomienda realizar una prueba de tolerancia antes de administrar la primera dosis.

Reacciones adversas

Se dividen en dos tipos:

1. De aparición inmediata: Relacionadas con la administración, como escalofríos, fiebre, temblor, cefalea, vómitos, hipotensión y reacciones anafilácticas. Se puede realizar premedicación con AINEs, antihistamínicos, antieméticos y/o glucocorticoides. La administración intravenosa rápida (menos de 60 minutos) puede producir arritmias y paro cardíaco.
2. Relacionadas con la dosis y duración del tratamiento: El principal efecto adverso es la nefrotoxicidad. También se pueden presentar fiebre, tromboflebitis, flebitis (se previene con heparina), desequilibrios electrolíticos (hipopotasemia, hiponatremia, acidosis) y alteraciones hematológicas (anemia).

Anfotericina B liposómica (Ambisome®)

Es anfotericina B integrada en liposomas, lo que disminuye la toxicidad (menor nefrotoxicidad) manteniendo el espectro antifúngico. Al tener mejor tolerancia, permite administrar dosis más altas y tratamientos más prolongados.

Anfotericina B complejo lipídico (Abelcet®)

Es anfotericina B integrada en estructuras lipídicas no liposómicas. Es mejor tolerada y posiblemente tenga menor neurotoxicidad, pero es más cara.

Anfotericina B dispersión coloidal

Forma un complejo con sulfato de colesterol y parece ser menos tóxico y tener mayor eficacia. No está comercializada en España.

2. Flucitosina

Es un antifúngico de la clase de las pirimidinas. Es un profármaco que debe ser metabolizado por las enzimas fúngicas para ser activo. Inhibe la síntesis de ácidos nucleicos y tiene elevada toxicidad hematológica (leucopenia y trombopenia). Su actividad antifúngica es limitada, principalmente contra Cryptococcus y Candida. Se utiliza en asociación con anfotericina B para el tratamiento de la criptococosis del sistema nervioso central.

3. Azoles: Triazoles

Los triazoles son antifúngicos ampliamente utilizados con buena cobertura de hongos patógenos y limitados efectos adversos. Actúan inhibiendo la biosíntesis de ergosterol en la célula fúngica, lo que afecta la estabilidad de la membrana celular. Algunos triazoles importantes son:

1. Ketoconazol

Tiene un espectro de acción más reducido, mayores interacciones farmacológicas y mayores efectos adversos (hepáticos y endocrinos). No se administra por vía intravenosa. Actualmente se utiliza principalmente por vía tópica para vulvovaginitis e infecciones de la piel.

2. Fluconazol

Es activo frente a un amplio espectro de hongos y levaduras, incluyendo Candida, Cryptococcus e Histoplasma. Es el fármaco de elección para candidiasis invasivas (junto con equinocandinas). Tiene buena biodisponibilidad oral y penetración en el sistema nervioso central. Se elimina por orina, por lo que se debe ajustar la dosis en insuficiencia renal.

3. Itraconazol

Tiene mayor cobertura que fluconazol, pero peor farmacocinética y perfil de toxicidad (muchas interacciones y toxicidad hepática). Se utiliza para el tratamiento de C. krusei y Aspergillus, aunque existen mejores alternativas. Se absorbe bien por vía oral, pero los niveles plasmáticos son erráticos. No penetra en el líquido cefalorraquídeo.

4. Voriconazol

Tiene un amplio espectro antifúngico, incluyendo Candida spp, Aspergillus spp, Scedosporium spp y Fusarium spp. Es el tratamiento de inicio para la aspergilosis invasiva. Tiene buenas características farmacocinéticas, pero presenta efectos adversos e interacciones similares a itraconazol.

5. Posaconazol

Es el triazol de más reciente introducción y presenta el mayor espectro antifúngico, especialmente contra hongos filamentosos (Aspergillus spp), incluyendo los resistentes a otros azólicos. Tiene elevada biodisponibilidad y volumen de distribución, con buena penetración en el líquido cefalorraquídeo. Se metaboliza a nivel hepático, por lo que puede generar interacciones.

4. Equinocandinas

Las equinocandinas son una familia de antifúngicos que actúan inhibiendo la síntesis de glucano en la pared fúngica, lo que tiene un efecto fungicida. Son fármacos de elección para candidiasis invasivas (junto con fluconazol). Las equinocandinas disponibles son caspofungina, micafungina y anidulafungina.

Caspofungina

Tiene un amplio espectro antifúngico, incluyendo Aspergillus y Candida. Se administra exclusivamente por vía intravenosa. Tiene buen perfil de toxicidad y pocas interacciones. No requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal, pero sí en insuficiencia hepática moderada.

Anidulafungina

Es la equinocandina de elección en aspergilosis en pacientes con tratamiento inmunosupresor. Es la única que no requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal o hepática.

2. Micosis superficiales

Son causadas por dermatófitos, Candida y Malassezia furfur. Afectan la piel, uñas y pelo. El tratamiento suele ser con antifúngicos tópicos, aunque en algunos casos puede ser necesaria la administración sistémica.

Tratamiento de las micosis superficiales

Algunos antifúngicos utilizados para el tratamiento de las micosis superficiales son:

• Polienos: Nistatina: Se utiliza para el tratamiento de candidiasis de piel y mucosas. Se administra en forma de pomada, crema, polvos o suspensión.
• Griseofulvina: Se administra por vía oral para el tratamiento de las tiñas (dermatofitosis) de piel, pelo y uñas.
• Derivados azólicos tópicos: Como bifonazol, clotrimazol, econazol, ketoconazol y miconazol. Son fármacos de elección para micosis superficiales.
• Ciclopiroxolamina: Se administra por vía tópica para el tratamiento de dermatófitos y Candida.
• Tolnaftato: Se administra por vía tópica para el tratamiento de dermatófitos y Malassezia furfur.
• Terbinafina: Se administra por vía oral o tópica para el tratamiento de dermatofitosis, especialmente onicomicosis, micosis superficiales y candidiasis cutánea.
• Naftifina: Similar a terbinafina, pero de administración exclusivamente tópica.

Es importante consultar a un médico para el diagnóstico y tratamiento adecuado de las micosis, ya que la elección del antifúngico dependerá del tipo de infección, la gravedad y las características del paciente.