Serotonina y AINES: Funciones, Receptores y Fármacos

Serotonina: Características, Funciones y Farmacología

Serotonina (5-HT o 5-hidroxitriptamina): Neurotransmisor y hormona con un anillo indol central.

Localización de la Serotonina

• Pared intestinal (90%): Actúa como neurotransmisor en células enterocromafines y en células nerviosas del plexo mientérico.
• Sangre: Presente en plasma y plaquetas como hormona local.
• SNC (Sistema Nervioso Central): Se encuentra en el mesencéfalo como neurotransmisor.
• Dieta: Se puede obtener a través de la dieta, como la melatonina.

Biosíntesis y Degradación de la Serotonina

1. La serotonina se deriva del aminoácido triptófano, ingerido a través de alimentos proteicos.
2. El triptófano se convierte en 5-OH triptófano por acción de la triptófano hidroxilasa.
3. El 5-OH triptófano se transforma en serotonina (5-OH triptamina) por acción de la DOPA descarboxilasa.
4. La enzima MAO-A transforma el grupo amina de la serotonina en aldehído, formando 5-OH indolacetaldehído.
5. La aldehído deshidrogenasa convierte el 5-OH indolacetaldehído en ácido 5-OH indolacético.

Diferenciación entre MAO-A y MAO-B:

• MAO-A: Interviene en la degradación de serotonina y tiramina.
• MAO-B: Degrada principalmente dopamina.

Advertencia: El consumo de IMAOs (Inhibidores de la Monoaminooxidasa) junto con alimentos ricos en triptófano puede provocar una crisis hipertensiva.

Funciones Fisiológicas de la Serotonina

• SNC: Regulación del estado de ánimo.
• Vasos sanguíneos: Principalmente vasoconstricción, aunque también puede tener efectos vasodilatadores.
• Plaquetas: Agregación plaquetaria.
• Aparato digestivo:
  • Receptor 5-HT1B: Aumento del peristaltismo y la motilidad.
  • 5-HT3: Inducción de vómitos (emesis).
  • 5-HT4: Actividad en el colon.
• Terminaciones nerviosas: Estimulación de nociceptores, inhibiendo el dolor a nivel central, pero provocándolo a nivel local (como en el caso de la ortiga).

Procesos Clínicos Relacionados con la Serotonina

Migraña, depresión, ansiedad, síndrome del colon irritable y vómitos.

Receptores de Serotonina

Clasificación compleja (Hoyer y cols., 1994), con 7 clases y hasta 15 subtipos. Amplia localización, principalmente receptores metabotrópicos (asociados a proteína G), excepto el 5-HT3, que es ionotrópico (activado por ligando).

Fármacos Serotoninérgicos (Receptores 5-HT)

• Agonistas 5-HT1A: Buspirona, Psilocibina (efecto ansiolítico).
• Agonistas 5-HT1D: Sumatriptán (vasoconstrictor cerebral, antimigrañoso).
• Antagonistas 5-HT2A: Metisergida, ciproheptadina, dihidroergotamina, pizotifeno (LSD y Psilocibina son agonistas).
• Antagonistas 5-HT2C: Metisergida (inhibe la secreción de LCR; LSD es agonista).
• Antagonistas 5-HT3: Ondansetrón, granisetrón, tropisetrón (antieméticos).
• Agonistas 5-HT4: Metoclopramida, cisaprida, tegaserod (aumentan la motilidad estomacal, antieméticos).
• Agonistas 5-HT7: LSD.

Alcaloides Ergóticos

Aislados del cornezuelo del centeno por Albert Hofmann. Estructura y farmacología complejas (actúan también sobre receptores de dopamina y adrenalina; no son selectivos). Derivados del ácido lisérgico (LSA). Contraindicados en pacientes con problemas cardíacos y vasculares (trombos, infarto, angina).

Tipos:

• Ergotamina: Antimigrañoso, puede provocar emesis y vasoconstricción como efectos adversos.
• Dihidroergotamina: Antimigrañoso, menos efectos adversos que la ergotamina.
• Metisergida: Antimigrañoso, puede provocar emesis como efecto adverso.
• Bromocriptina: Tratamiento del Parkinson, puede provocar emesis como efecto adverso.
• Ergometrina: Prevención de la hemorragia postparto, puede provocar contracción uterina como efecto adverso.

Migraña: Mecanismos, Tratamiento y Relación con la Serotonina

Trastorno neurológico vascular crónico familiar, caracterizado por ataques de dolor de cabeza variables, náuseas, vómitos e hipersensibilidad a la luz y al ruido. Mecanismo exacto desconocido. Más común en mujeres. Tratada por neurología. Se diferencia entre migraña con aura (pérdida de visión) y sin aura.

Hipótesis sobre el Mecanismo de la Migraña

1. Teoría vascular (Wolff): Vasoconstricción inicial (disminución del flujo cerebral) seguida de vasodilatación (dolor).
2. Hipótesis cerebral (Lauritzen).
3. Hipótesis de los nervios sensitivos (Moskowitz): Factores ambientales, fisiológicos y cambios neuroquímicos/endocrinos desencadenan la vasodilatación y la activación del nervio trigémino, liberando neuropéptidos que causan inflamación y disminuyen el umbral del dolor.

Serotonina y Migraña

1. Durante el ataque, disminuye la concentración plasmática de serotonina y aumenta la eliminación urinaria de su principal metabolito.
2. Los fármacos antimigrañosos actúan sobre receptores serotoninérgicos. La administración intravenosa de serotonina o agonistas (ergotamina, dihidroergotamina) disminuye la crisis.

Tratamiento de la Migraña

• Crisis leve-moderada:
  1. AINES (AAS, paracetamol, ibuprofeno, metamizol) + antieméticos (metoclopramida, domperidona). Riesgo de gastrolesión.
  2. Alcaloides ergóticos: Ergotamina, dihidroergotamina (efectos adversos: emesis, contracción uterina, baja eficacia).
  3. Si no hay efecto con AINES, usar triptanes. No mezclar con alcaloides ergóticos.
• Crisis moderada-grave: Triptanes (primera elección: sumatriptán, zolmitriptán, rizatriptán, almotriptán, eletriptán). Efectos adversos: arritmias, vasoconstricción coronaria.
• Prevención (profilaxis):
  1. Betabloqueantes (primera elección: propranolol, metoprolol). Efectos adversos: broncoconstricción, astenia.
  2. Fármacos serotoninérgicos: Pizotifeno, ciproheptadina, metisergida.
  3. Antidepresivos tricíclicos: Amitriptilina.
  4. Toxina botulínica: Mecanismo desconocido.
  5. Otros: Clonidina, valproato, topiramato.

Antieméticos

El vómito es un reflejo complejo coordinado por el centro del vómito en el SNC. Se activa por estímulos en receptores intracraneales, zona gatillo, aparato vestibular, tracto gastrointestinal y sistema límbico.

Estimulantes de la zona gatillo (producen emesis): Receptores de dopamina y 5-HT. Alcaloides ergóticos, opiáceos, digitálicos, nicotina, quimioterapia, agonistas de dopamina.

Fármacos Antieméticos

1. Antagonistas 5-HT3: Ondansetrón (tratamiento de los efectos adversos de la quimioterapia).
2. Cannabinoides: Nabilona (uso muy limitado).
3. Corticoides: Dexametasona.
4. Antagonistas NK-1: Aprepitant (solo cuando no responden a antagonistas 5-HT3).
5. Antagonistas dopaminérgicos D2: Metoclopramida (también antagonista 5-HT3 y agonista 5-HT4), cleboprida, domperidona (uso general; efectos adversos con antiparkinsonianos).
6. Anticolinérgicos: Atropina, escopolamina.
7. Antihistamínicos H1: Dimenhidrinato (náuseas por movimiento).

Purinas: Receptores y Fármacos

Nucleótidos (ATP, ADP) y nucleósidos (adenosina).

• Receptores P1 (adenosina): Inhibición presináptica, inhibición de la agregación plaquetaria, vasodilatación, antiarrítmico, broncoconstricción.
• Receptores P2: Transmisión simpática, dolor, agregación plaquetaria.

Fármacos que Actúan sobre Receptores de Purinas

1. Metilxantinas: Antagonistas de receptores P1.
   • Cafeína: Estimulante del SNC.
   • Teofilina: Broncodilatador.
2. Clopidogrel: Antagonista de receptores P2, antiagregante plaquetario (usado con AAS).
3. Dipiridamol: Análogo de adenosina, antiagregante (poco uso).

AINES (Antiinflamatorios No Esteroideos)

La aspirina (AAS) fue el primer AINE. Ya no se usa tanto como antiinflamatorio debido a su gastrolesividad (acidez e inhibición de la ciclooxigenasa, COX). Se emplea principalmente como antiagregante (Adiro).

Clasificación de los AINES

Estructuras muy variadas. Ejemplos: AAS, diflunisal, paracetamol, ibuprofeno, dexketoprofeno, naproxeno, ketoprofeno, diclofenaco, aceclofenaco, etodolaco, metamizol, indometacina, piroxicam, meloxicam, meclofenamato, celecoxib, parecoxib.

Mecanismo de Acción de los AINES

Inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX) en sus dos isoformas (principalmente), aunque algunos son selectivos.

1. La COX convierte el ácido araquidónico en prostaglandinas (proinflamatorias, mediadoras del dolor, reguladoras de la temperatura y formadoras de moco gástrico) y tromboxanos (agregantes plaquetarios). La 5-LOX (lipooxigenasa) no es inhibida por los AINES, y convierte el ácido araquidónico en leucotrienos (agentes quimiotácticos, aumentan la permeabilidad vascular) y lipoxinas (antiinflamatorias).
2. Estos son mediadores de: inflamación, formación de moco protector del estómago, temperatura, dolor y agregación plaquetaria.
3. Inhibir su producción provoca efectos: antiinflamatorios, gastrolesivos, antipiréticos, analgésicos y antiagregantes.
4. El ácido araquidónico proviene de fosfolípidos de la membrana celular por acción de la fosfolipasa A2 (PLA2).
5. Existen dos ciclooxigenasas principales (y COX-3 en el SNC):
   • COX-1: Expresada en situaciones fisiológicas (estimulada por ATP, ANG II). Activa la producción de moco gástrico y tiene efecto anticoagulante.
   • COX-2: Inducida por daño tisular (estímulo por citocinas). Produce PG y TX en niveles altos, induciendo inflamación. También participa en procesos de dolor.
   • COX-3: En el SNC, responsable del aumento de la temperatura (fiebre).

Clasificación de los AINES según su Mecanismo de Acción

• Inhibidores selectivos de la COX-2: Los Coxib reducen los efectos adversos de irritación de la mucosa e inhibición de la función plaquetaria, pero aumentan el riesgo de trombos. También existen AINES selectivos sobre COX-2 como diclofenaco o meloxicam.
• Inhibidores no selectivos de la COX: La mayoría de los AINES.

Acciones Farmacológicas de los AINES

• Principales: Efecto antiinflamatorio, analgésico y antipirético.
• Otros efectos:
  • Irritación de la mucosa gástrica (por inhibición de COX-1 y acidez del AINE).
  • Antiagregación plaquetaria (por inhibición de COX-1).
  • Alteración de la función renal (por efecto de las PG).

Efectos Adversos de los AINES

• Gastrointestinales: Inhibición de COX-1 (menor producción de moco gástrico y agregación plaquetaria) + acidez del AINE. Gastritis, úlceras, hemorragias. Prevención: Paracetamol, AINE con inhibidor de la bomba de protones, o Coxib.
• SNC: Mareos, dolor de cabeza, confusión.
• Renal: Nefritis, insuficiencia renal (por efecto de las PG).
• Alergias: Urticaria, broncoespasmo.
• Sangre: Antiagregación plaquetaria.

Indicaciones Terapéuticas de los AINES

• Dolores moderados-leves: Cabeza, músculos, huesos, dentales, postoperatorios.
• Procesos inflamatorios: Artritis, gota.
• Antipirético: Paracetamol y otros AINES (excepto los Coxib, que no actúan sobre COX-3).
• Antiagregante plaquetario: AAS (dosis mucho menores que las analgésicas).

Interacciones de los AINES

1. Potencian el efecto de los anticoagulantes orales.
2. El uso de dos AINES no aumenta la eficacia, sino los efectos adversos.
3. Disminuyen el efecto de los IECA.
4. Los salicilatos desplazan de su unión a proteínas a anticoagulantes orales y metotrexato.
5. Antiagregantes con otros agregantes naturales (ginkgo, ajo, manzanilla).
6. Paracetamol con alcohol: Disminuye la producción de glutatión, que detoxifica un metabolito tóxico.

Excepciones entre los AINES

• Paracetamol: Antiinflamatorio leve, mayor efecto analgésico y antipirético. Inhibe COX-3 (y COX-1, mucho más que COX-2) principalmente a nivel central. Evita efectos adversos de la inhibición de COX-1 (gastrolesión, antiagregación). Hepatotóxico a altas dosis. Recomendado en úlceras, asmáticos, niños y embarazo.
• Coxibs (inhibidores selectivos de COX-2): Evitan efectos adversos de la inhibición de COX-1, pero aumentan el riesgo de trombos. Efecto analgésico y antiinflamatorio. Ejemplos: celecoxib, etoricoxib, rofecoxib.

Algunos AINES Comunes

• Ácido acetilsalicílico (Aspirina): Analgésico, antiinflamatorio, antipirético, antiagregante eficaz. Contraindicado en insuficiencia renal, gastrolesivo, otros efectos adversos. En niños, síndrome de Reye. Dosis: 500 mg cada 6-8 horas.
• Metamizol: Analgésico, relaja el músculo liso. Poco gastrolesivo y antiagregante (inhibe menos COX-1). Dosis: 600 mg cada 6-8 horas.
• Diclofenaco: Selectivo sobre COX-2, pero con efecto gastrolesivo. Antiinflamatorio en artritis y artrosis, buena penetración en líquido sinovial. Analgésico en postoperatorios. Dosis: 50 mg cada 12 horas.
• Ibuprofeno: Similar a AAS, pero menos gastrolesivo y antiagregante. Antiinflamatorio, analgésico y antipirético. Indicado en dolor e inflamación articular. Dosis: 400-800 mg cada 8 horas.
• Piroxicam: 1 dosis diaria. Alto poder gastrolesivo. Uso puntual como analgésico y antiinflamatorio para articulaciones y músculos.
• Airtal (Aceclofenaco): Semivida corta, efecto rápido.
• Voltaren (Diclofenaco): Efecto muy rápido, menor duración, semivida muy corta.
• Espidifen (Ibuprofeno + Arginina): Ibuprofeno en forma granulada con arginina, se disuelve y absorbe más rápido, efecto de menor duración.
• Antalgin (Ibuprofeno): Efecto más prolongado que Espidifen.
• Eferalgan (Paracetamol).

AINES de Vía Tópica

Eficacia controvertida, datos variables. Dosis y absorción a través de la piel inciertas. Terapia complementaria.

• Ventajas: Efecto local (lumbalgia, dolor articular).
• Inconvenientes: Poca absorción (mejorada con iontoforesis), no útil en procesos crónicos.
• Posibles efectos adversos: Sarpullido y prurito.