Tratamientos Oncológicos: Terapias Hormonal y Biológica

2. Terapia hormonal: Usadas en cáncer de mama, endometrio, próstata, leucemias y linfomas, prolactinomas (tratamiento con agonistas dopaminérgicos), tumores de hormonas de crecimiento (tratamiento con octreótido, análogo de somatostatina). Debido a etiología hormonal.

A. Glucocorticoides: Disminuyen proliferación leucocitaria. Tratamiento de leucemias y linfomas.

B. Hormonas sexuales: Agonistas y antagonistas hormonales: tumores hormonodependientes (mama y próstata), tratamiento paliativo.

Cáncer de mama: Tiene receptores estrogénicos. 1. Antiestrogénios: Tamoxifeno, toremifeno, droloxifeno (aumentan riesgo de cáncer de endometrio, accidente trombótico y cerebrovascular), fulvestrant (antagonista de estrógenos puro). 2. Andrógenos. 3. Estrógenos: dietilestilbestrol. 4. Gestágenos. 5. Inhibidores selectivos de aromatasa: Encargados de la síntesis de estrógenos, aumentan el riesgo de osteoporosis y fracturas. 5.1 Esteroideos o irreversibles (formestano IV, exemestano oral). 5.2 No esteroideos o reversibles: Oral, anastrozol, letrozol. 5.3 Inhibidor específico de aromatasa: aminoglutimida.

Cáncer de endometrio: Tiene receptores estrogénicos y gestagénicos. Medroxiprogesterona y megestrol.

Cáncer de próstata: Depende de la progesterona. 1. Antagonistas de testosterona. 2. Abiraterona. 3. Agonistas GnRH o LHRH: Hipersensibilizan receptores, inhiben liberación de gonadotropinas y reducen secreción de andrógenos y estrógenos. Buserelina, leuprolide, goserrelina, triptorelina, histrelina. 4. Antagonistas GnRH: Degarelix, abarelix. 5. Estrógenos: Fosfestrol y clorotrianiseno.

3. Terapias biológicas: Biofármacos fabricados con organismos vivos. Estimulan la respuesta sobre las células cancerosas por parte del sistema inmune (cáncer, artritis reumatoide, psoriasis).

A. Anticuerpos monoclonales: Actúan frente a receptores y proteínas específicos de las células tumorales. Nomenclatura: Parte final del nombre varía según estructura. "-cept": fusión receptor a la parte FC Ig G1 humana. "-mab" indica un anticuerpo monoclonal. "-ximab" indica anticuerpo monoclonal quimérico. "-zumab" indica anticuerpo monoclonal humanizado. "-nib" molécula pequeña.

Interleukinas.

Interferones.

Factores estimulantes de colonias:

Vacunas:

Terapias génicas:

B. Modificadores de respuesta biológica: Modifican la interacción entre tumor y organismo. b.1 Citocinas (IFN; IL-2).

b.2 Inhibidores de tirosina quinasa:

FACTORES DE CRECIMIENTO

Los factores de crecimiento participan en la generación de una amplia gama de respuestas celulares (movilidad, adhesión intercelular, angiogénesis, etc.) y están implicados en el crecimiento y en la expansión tumoral.

La participación de estos factores de crecimiento en el cáncer suele tener un componente genético: determinadas mutaciones de los genes codificadores de los factores de crecimiento pueden convertirlos en oncogenes (genes susceptibles de inducir la proliferación de células tumorales).

Tanto los factores de crecimiento como sus receptores celulares se han convertido en dianas farmacológicas de primer orden en oncología.

Protoncogenes relacionados con los factores de crecimiento:

SIS, que normalmente codifica la cadena p del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR-p), pero cuya estimulación autocrina es capaz de favorecer determinados tumores, como los astrocitomas y los osteosarcomas.

RAS, que induce una expresión excesiva del factor transformador de crecimiento alfa (TGF-α) que, a su vez, activa el factor de crecimiento epidérmico (EGF).

HST-1 y HST-2, que codifican proteínas homólogas a los factores de crecimiento de los fibroblastos (FGF) implicados en los melanomas.

Cuando un protooncogen está mutado o se expresa incorrectamente, y contribuye al desarrollo de un cáncer, pasa a denominarse oncogén (gen que causa cáncer).

Más frecuente que las mutaciones de los protooncogenes, es la sobreexpresión de los receptores de factores de crecimiento.

El más conocido es la sobreexpresión de los receptores de los factores de crecimiento epidérmico (ErbB -eukaryotic ribosome biogenesis protein tipo B-):

• Se conocen cuatro variantes: ErbB-1 o Her-1 (human epidermal growth factor receptor tipo 1) o EGFR (epidermal growth factor receptor), ErbB-2 (Her-2/neu), ErbB-3 (Her-3) y ErbB-4 (Her-4).

Estos receptores constan de dominios extracelulares ricos en cisteína, que se activan por dimerización tras la unión con los ligandos. Esto da lugar a la fosforilación posterior del dominio catalítico intracelular con actividad tirosina quinasa, iniciándose entonces todo el proceso de señalización intracelular.

El receptor Her-1 o EGFR se encuentra sobreexpresado en, aproximadamente, el 40-80% de los glioblastomas y en los carcinomas de cabeza y cuello, de colon, de próstata, gástricos, de páncreas, de ovario, mamarios y de pulmón (excluyendo los de célula pequeña).

Her-2 está amplificado en el 20% de los carcinomas de mama y en algunas neoplasias de ovario, de pulmón, de estómago y de glándulas salivales. En el cáncer de mama, parece existir una clara relación entre la sobreexpresión de Her-2 y la invasión, las metástasis a distancia, el fenotipo agresivo, las mutaciones en p53 y los estadios avanzados de la enfermedad.

Estos receptores constituyen una de las principales dianas terapéuticas en la farmacoterapia actual y pueden ser atacados mediante dos estrategias:

A. Bloqueando con anticuerpos monoclonales específicos la unión de los factores de crecimiento con su receptor.

B. Impidiendo el proceso de transducción, mediante el empleo de inhibidores específicos de tirosina kinasas que inhiben la proliferación, la angiogénesis y la progresión a metástasis tumoral en diferentes líneas celulares cancerosas.

Brentuximab, Pertuzumab,

Anticuerpos monoclonales quiméricos contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), HER-2....

Son anticuerpos idénticos porque son producidos por un único tipo de célula del sistema inmune.

Todos los clones proceden de una sola célula madre.

Indicaciones autorizadas: cáncer de mama precoz y metastásico que sobreexpresa el receptor HER2 (presente en aproximadamente el 30% de los casos y que es signo de mal pronóstico). Se utiliza solo o asociado a fármacos citostáticos útiles en cáncer de mama (antraciclinas, paclitaxel, ciclofosfamida). También en adenocarcinoma gástrico metastásico, HER-2 positivo.

R.A: cardiotoxicidad, síndrome gripal.

Rituximab: monoclonal quimérico. Diana: antígeno CD20. Artritis reumatoide. Trastuzumab: humanizado de IgG. Diana HER-2. Cáncer de mama y adenocarcinoma gástrico metastásico. Ibritumomab: antígeno CD20 de células B malignas. Linfoma no Hodgkiniano de células B. Alemtuzumab: monoclonal humanizado. CD52. Linfoma cutáneo de células C, leucemia linfocítica crónica.

Bevacizumab: monoclonal humanizado. Se une al factor de crecimiento del epitelio vascular. VEGF. Cáncer de colon, mama y pulmón, riñón.

Cetuximab: monoclonal quimérico. Antígeno EGF, factor de crecimiento epidérmico. Cáncer de colon, cabeza y cuello.

Panitumumab: murino. Antígeno EGF, factor de crecimiento epidérmico. Cáncer de colon, cabeza y cuello.

Ipilimumab: murino. Antígeno CTLA-4 de los linfocitos T. Melanoma metastásico.

Ofatumumab: murino. Diana CD20. Leucemia linfática crónica.

B. INHIBIDORES DE TIROSINA KINASAS

Tras el acoplamiento de los factores de crecimiento a sus correspondientes receptores, existen diversos mecanismos bioquímicos a través de los cuales la señal es transferida al núcleo celular, que expresa o bloquea la expresión de proteínas específicas.

Uno de los mecanismos más involucrados implica la activación de TIROSINA KINASAS, enzimas que regulan el estado de fosforilación de proteínas intracelulares y que activan a otros mediadores intermedios de distintas vías de señalización implicadas en la proliferación tumoral.

Existen múltiples tirosina kinasas con elevada implicación en el desarrollo de enfermedades relacionadas como el cáncer, la inflamación y las enfermedades inmunológicas.

Distintas líneas farmacológicas capaces de actuar sobre varios tipos de kinasas son dianas celulares para el tratamiento de estas enfermedades.

Son inhibidores enzimáticos que bloquean específicamente la acción de una o más proteínas kinasa.

EGFR

ErbB2

ErbB3/ErbB4

VEGF/VEGFr

INHIBIDORES DE TIROSINA KINASAS

IMATINIB

NILOTINIB

DASATINIB

BUSUTINIB

PONATINIB

ERLOTINIB

GEFITINIB

Inhibición de la tirosina kinasa bcr-abl, responsable de la transformación de células normales en malignas.

Inhibición de la tirosina kinasa específica del receptor del EGFR tipo 1 o HER-1.

LAPATINIB, PAZOPANIB, SORAFENIB, SUNITINIB, VANDETANIB, AXITINIB, RUXOLITINIB, AFATINIB, CRIZOTINIB, VEMURAFENIB, DABRAFENIB, REGORAFENIB.

Anticuerpos monoclonales e inhibidores de tirosina kinasas en ONCOLOGÍA

HEMATOLOGÍA

- RITUXIMAB

- TOXITUMUMAB

- OFATUMUMAB

- GENTUZUMAB

- ALEMTUMUMAB

- BORTEZOMIB

- DASATINIB

- NILOTINIB

- IMATINIB

CÁNCER DE MAMA

- TRASTUZUMAB

- LAPATINIB

- PERTUZUMAB

- TRASTUZUMAB-TDM1

CÁNCER COLORRECTAL

CETUXIMAB, PANITUMUMAB, AFLIBERCEPT, EDRECOLOMAB.

CÁNCER RENAL

- SUNITINIB

- PAZOPANIB

- SORAFENIB

MELANOMA

- VEMURAFENIB

- DABRAFENIB

- TRAMETINIB, IPILIMUMAB

- TREMELIMUMAB, NIVOLUMAB.

CÁNCER DE PULMÓN

ERLOTINIB, BEVACIZUMAB, GEFITINIB, CRIZOTINIB.

CÁNCER CABEZA Y CUELLO

CETUXIMAB.

SARCOMA

- PAZOPANIB.

OTROS TRATAMIENTOS BIOLÓGICOS

INTERFERONES

Actividad antivírica, antitumoral, inmunomoduladora y diferenciadora de células.

Tres tipos: α, β y γ.

Reaccionan con la membrana celular para producir acciones en el núcleo, induciendo la expresión de determinados genes e inhibiendo la expresión de otros.

Se obtiene a partir de cultivos celulares o mediante tecnología de ADN recombinante.

Administración parenteral (IM o SC).

Principales aplicaciones antitumorales: leucemia tricocítica, micosis fungoide (linfoma cutáneo de células T), sarcoma de Kaposi, carcinoma renal.

R.A: síndrome gripal (se recomienda AINE).

INTERLEUCINAS

Interleucina-2 = aldesleukina.

Obtenida por tecnología de ADN recombinante.

Propiedades inmunomoduladoras: estimula la proliferación, activación y diferenciación de células T, B, NK y timocitos.

Elevada toxicidad.

No es de elección, únicamente en casos refractarios.

FACTOR DE NECROSIS TUMORAL

Tasonermina.

Forma recombinante del TNF α.

Gran actividad, pero muy elevada toxicidad, por lo que no se puede administrar vía sistémica.

Aplicaciones locales muy específicas como coadyuvantes al retraso de la extirpación de un tumor (ej. extremidades que precisen amputación).

VACUNA BCG

Preparado liofilizado de microorganismos vivos atenuados de la cepa Calmette-Guerin de Mycobacterium bovis.

Mecanismo de acción: promueve una reacción inflamatoria local con infiltración histocítica y leucocitaria en la vejiga urinaria, lo que lleva a la eliminación o reducción de las lesiones cancerosas superficiales de la vejiga.

Administración intravesical.

A.T: de elección en carcinoma de vejiga.

Otros medicamentos antineoplásicos

Bexaroteno: linfoma cutáneo de células T.

Bortezomib: mieloma múltiple.

Hidroxiurea: policitemia vera.

Trióxido de arsénico: leucemia promielocítica aguda.